Han surgido preocupaciones con respecto al impacto de los medicamentos que interrumpen la pubertad, dada la magnitud y complejidad de los cambios que ocurren en la función y estructura del cerebro durante esta ventana sensible del desarrollo neurológico. Esta revisión concluye que existe cierta evidencia de un impacto perjudicial de la supresión puberal sobre el coeficiente intelectual de menores y adolescentes autodeclarados trans tratados con bloqueadores .

1. INTRODUCCIÓN

Se recetan bloqueadores de la pubertad y hormonas cruzadas a jóvenes transgénero y de «género diverso» (TGD) con el objetivo de alinear la apariencia física con la identidad de género, como parte de un modelo de atención que afirma el género.  Los medicamentos más comúnmente utilizados para suprimir la pubertad son los agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). El número de jóvenes que buscan tratamientos de afirmación de género ha aumentado significativamente en los últimos 10 años.  Los datos del Servicio de Desarrollo de Identidad de Género (GIDS) en el Reino Unido indican un aumento de más del 3000 % en las derivaciones al servicio durante un período de 8 años entre 2009 y 2016. Este aumento fue más marcado en mujeres y adolescentes en particular, donde las cifras aumentaron en más de un 7000% durante el período de 7 años.

Dada la magnitud y la complejidad de los cambios que se producen en la función y la estructura cerebrales durante la pubertad, se ha planteado la preocupación por el impacto de los medicamentos que interrumpen e interfieren en este proceso durante este importante periodo del neurodesarrollo. En una declaración de consenso de expertos de 24 especialistas internacionales (en neurodesarrollo, desarrollo de género, pubertad, neuroendocrinología y métodos de investigación), el impacto de la supresión puberal en diferentes aspectos de la función neuropsicológica comprendía la mayoría de las prioridades de investigación identificadas, con nueve de las 17 prioridades relacionadas con posibles impactos neuropsicológicos, a saber, efectos en la función ejecutiva, conciencia social, conectividad funcional, estructura/volumen cerebral, conciencia emocional, coeficiente intelectual, asunción de riesgos, velocidad de procesamiento y memoria. […]

1.1 La pubertad como ventana crítica en el neurodesarrollo

El concepto de «ventanas» críticas de plasticidad durante el desarrollo neurológico se refiere a períodos específicos de la infancia, la niñez y la adolescencia cuando el cerebro en desarrollo está programado para generar redes neuronales específicas en respuesta a estímulos ambientales. Un período se define como una «ventana crítica» si el cerebro requiere una entrada específica para permitir el desarrollo óptimo de una función particular (por ejemplo, exposición al lenguaje o estímulos visuales). Si la red neuronal se queda sin la entrada o estimulación correcta, las funciones realizadas por ese circuito quedarán comprometidas permanentemente.  […]

1.2 Adolescencia: un período crítico 

Los aproximadamente 100 billones de conexiones sinápticas que sustentan la función adulta normal no se desarrollan de forma lineal. El desarrollo del cerebro implica eventos tanto progresivos (proliferación, crecimiento de neuritas, conectividad de sinapsis) como regresivos (muerte celular, poda de axones, eliminación de sinapsis).  Los eventos regresivos son una parte tan integral del proceso de maduración cerebral como los procesos progresivos. Aproximadamente la mitad de las neuronas formadas durante el desarrollo del cerebro no sobreviven hasta la edad adulta y la mayoría se eliminan mediante apoptosis u otras formas de muerte celular programada en el útero o en la primera infancia. Así como algunas células están programadas para morir una vez que han cumplido su propósito en el desarrollo neurológico, de manera similar el cerebro está programado para eliminar las sinapsis inicialmente sobreproducidas, un proceso conocido como poda. Durante la infancia, las neuronas establecen con entusiasmo billones de conexiones sinápticas a medida que el individuo aprende cómo funciona el mundo y su lugar y agencia dentro de él. La densidad de las espinas dendríticas en la infancia es tres veces mayor que la observada en los adultos antes de la pubertad. Ahora se reconoce que la poda sustancial continúa mucho más allá de la adolescencia y hasta la tercera década de la vida antes de estabilizarse en el nivel adulto. Sin embargo, no todos los cambios en el cerebro adolescente son regresivos. Aunque la mielinización comienza en el útero y continúa hasta la edad adulta, la producción de mielina aumenta significativamente durante la adolescencia… […] 

1.3 El papel de la pubertad versus la edad cronológica en el neurodesarrollo en la adolescencia

Los cambios hormonales en la pubertad no son sólo responsables del desarrollo de características sexuales secundarias físicas; también impulsan muchos de los cambios del desarrollo neurológico en el cerebro adolescente descritos anteriormente, particularmente con respecto al desarrollo de los circuitos corticales frontales y la conectividad del hipocampo y la amígdala.  En un estudio de resonancia magnética funcional de 105 niños de 8 a 19 años, Ravindranath et al. encontraron que mientras la edad cronológica se asociaba con activaciones en la corteza prefrontal dorsolateral derecha en una tarea que requería control inhibitorio, la etapa de pubertad se asociaba con la activación en la corteza prefrontal ventrolateral derecha. Las métricas de conectividad más amplia entre la corteza prefrontal ventrolateral y el cingulado también se asociaron con la etapa de pubertad. Los autores concluyen que, si bien los procesos de desarrollo relacionados con la edad pueden favorecer la maduración de los sistemas cerebrales que subyacen a la capacidad de inhibir una respuesta, los procesos asociados con la pubertad pueden desempeñar un papel más importante en la eficacia de generar respuestas de control cognitivo.

En resumen, la pubertad se caracteriza por etapas de desarrollo cerebral tanto regresivas como progresivas. A diferencia de hitos anteriores del desarrollo, muchos de estos procesos están asociados con la etapa puberal más que con la edad cronológica  y la regulación hormonal juega un papel importante en estos desarrollos.

La corteza prefrontal sufre un importante recableado durante la pubertad, con los correspondientes cambios de comportamiento en las funciones ejecutivas asociadas, incluido el control de los impulsos, la toma de decisiones y las conductas dirigidas a objetivos. 

No se podrían predecir efectos neuropsicológicos completamente reversibles dada nuestra comprensión actual del modelo de desarrollo neurológico de las «ventanas de oportunidad». Si los déficits neuropsicológicos asociados con los bloqueadores de la pubertad fueran completamente reversibles, significaría que la pubertad es muy diferente de otras ventanas de oportunidad preprogramadas en el desarrollo neuropsicológico y cualquier literatura que respalde esto presentaría un desafío importante para nuestra comprensión actual del neurodesarrollo. Fue la aparente incongruencia entre las afirmaciones de reversibilidad total en la literatura sobre TDG y la literatura sobre pubertad neuropsicológica lo que motivó esta revisión.

2. REVISIÓN DE LA LITERATURA

En la búsqueda inicial se buscaron todos los estudios que informaran sobre los impactos neuropsicológicos, neuroconductuales o cognitivos de los análogos de GnRH en la supresión puberal en animales o humanos… Excluyendo los duplicados, la estrategia de búsqueda arrojó un total de 646 artículos.

3 RESULTADOS

Se han presentado varios estudios relevantes en congresos, pero posteriormente no se han publicado en artículos de revistas revisadas por pares. Con la estrategia de búsqueda descrita se identificaron dieciséis estudios revisados ​​por pares que examinaron el impacto de la supresión de la pubertad con análogos de GnRH en la función cognitiva, neuroconductual (animales) o neuropsicológica. La mayoría de estos estudios ( n  = 11) se han realizado en animales.

3.1 Estudios en animales

los resultados de estos estudios indican que el tratamiento con un antagonista/agonista de GnRH tiene un impacto perjudicial en el aprendizaje y el desarrollo de conductas sociales y respuestas al estrés en los mamíferos. Se observaron efectos específicos del sexo en múltiples estudios. En ovejas macho, las deficiencias en la memoria espacial asociadas con el tratamiento no se revirtieron por completo después de la interrupción del tratamiento. Los efectos significativos del tratamiento también fueron evidentes en las medidas de la estructura cerebral, incluido el volumen general,  la conectividad funcional  y la densidad neuronal.

Los resultados de estos estudios son ampliamente consistentes e indican que la supresión de la pubertad afecta la estructura cerebral y el desarrollo de funciones sociales y cognitivas en los mamíferos… No hay evidencia en la literatura animal de que estos efectos sean reversibles después de la interrupción del tratamiento.

3.2 Estudios humanos

La estrategia de búsqueda identificó sólo cinco estudios que informaron algún aspecto de la función neuropsicológica después de la administración de medicamentos para suprimir la pubertad en personas jóvenes. Dos estudios informaron el impacto del tratamiento con un bloqueador de la pubertad en jóvenes con pubertad precoz (PPC) y tres informaron el rendimiento de pruebas neuropsicológicas en personas tratadas por disforia de género. Uno de estos estudios fue un estudio de caso único.

Se identificaron tres estudios que examinaron el impacto neuropsicológico de los tratamientos con análogos de GnRH en jóvenes transgénero y de género diverso. En un estudio de caso único, Schneider et al. (2017) examinaron el impacto de la supresión puberal en la materia blanca del cerebro y (anisotropía fraccional de la materia blanca) y la función cognitiva (Escala de inteligencia Wechsler para niños-IV) en un niño de 11 años tratado por disforia de género (de hombre a mujer). Al ingresar, a la edad de 11 años y 10 meses, se evaluó que el paciente tenía un coeficiente intelectual global de 80. El tratamiento con GnRHa se inició a la edad de 11 años y 11 meses. El paciente fue reevaluado a los 13 y 3 meses, momento en el que se había producido una pérdida de 9 puntos de CI y el CI había disminuido a 71. Se hizo evidente una pérdida de 15 puntos en la memoria de trabajo. A los 14 años y 2 meses, seguía siendo evidente una pérdida de 10 puntos de coeficiente intelectual global y 9 puntos en la memoria de trabajo. El índice de comprensión verbal (una medida que depende de la expansión del vocabulario y el pensamiento conceptual en la adolescencia, para que la puntuación estandarizada se mantenga estable) se deterioró progresivamente durante el seguimiento, cayendo desde el valor inicial inicial de 101 a 91 (13 años). y 86 (14 años), una pérdida de 15 puntos en 3 años. 

4. DISCUSIÓN

La síntesis de hallazgos de múltiples campos de estudio (neurodesarrollo, neuroimagen, neuroendocrinología) indica una asociación entre la expresión de GnRH y la función y estructura del cerebro. A pesar de la amplia y multidisciplinaria base de conocimientos que indica que la alteración de la expresión de GnRH probablemente tenga un impacto en la función cognitiva, y de los llamamientos explícitos en la literatura para que esto se estudie desde hace tres décadas, hasta la fecha no se han realizado estudios en humanos que han explorado sistemáticamente el impacto de estos tratamientos en la función neuropsicológica con una base y un seguimiento adecuados.

Si bien no es concluyente debido a la mala calidad de la evidencia, los estudios que examinan el impacto de la supresión de la pubertad en los jóvenes indican un posible impacto perjudicial en el coeficiente intelectual.

Los indicios vagos de estudios de mala calidad son insuficientes para permitir que las personas que están considerando estos tratamientos tomen una decisión informada sobre el posible impacto en su función neuropsicológica. Siguen sin respuesta preguntas críticas sobre la naturaleza, el alcance y la permanencia de cualquier interrupción del desarrollo de la función cognitiva que pueda estar asociada con el bloqueo farmacológico de la pubertad. Si el desarrollo cognitivo «se recupera» después de la interrupción de la supresión de la pubertad, ¿cuánto tiempo lleva y la recuperación es completa?

No se puede subestimar la importancia de una base adecuada antes del tratamiento al evaluar el impacto de los agentes bloqueadores de la pubertad en la función neuropsicológica, dadas las múltiples vulnerabilidades asociadas con el trastorno de identidad de género. Muchas afecciones que probablemente comprometan la función cognitiva están sobrerrepresentadas en esta población. La neurodiversidad está sobrerrepresentada en las personas con TGD, que tienen de tres a seis veces más probabilidades de tener un diagnóstico de autismo que sus pares.  El trastorno por déficit de atención con hiperactividad también está sobrerrepresentado en este grupo. Además de una mayor representación de afecciones neurodiversas, las tasas de dificultades de salud mental en esta población son altas, y los adolescentes que buscan tratamientos de afirmación de género presentan síntomas y trastornos psiquiátricos comparables a los observados entre los pacientes psiquiátricos adolescentes […]

A pesar de la base de evidencia que indica que la cognición es un área importante a considerar en el estudio de los resultados después de la supresión puberal, es un área que los neuropsicólogos clínicos han descuidado en gran medida hasta la fecha.

Cualesquiera que sean las razones, la base de evidencia no ha seguido el ritmo del crecimiento del tratamiento y las personas con TGD se han visto mal atendidas por la ausencia de investigación en esta área, que se necesita con urgencia dado el creciente número de jóvenes que buscan estos tratamientos.

Conclusiones

En los mamíferos, los impactos neuropsicológicos de los bloqueadores de la pubertad son complejos y, a menudo, específicos del sexo (n = 11 estudios). No hay evidencia de que los efectos cognitivos sean completamente reversibles después de la interrupción del tratamiento. Ningún estudio en humanos ha explorado sistemáticamente el impacto de estos tratamientos en la función neuropsicológica con una base y un seguimiento adecuados. Existe cierta evidencia de un impacto perjudicial de la supresión puberal sobre el coeficiente intelectual de los niños.

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