Un nuevo estudio del Instituto de Neurología Queen Square, del University College London, sobre el impacto de los bloqueadores de la pubertad señala que no hay investigación suficiente para valorar cómo afectan estos tratamientos a la función neuropsicológica. Sin embargo, existe cierta evidencia de un impacto perjudicial de la supresión puberal en el coeficiente intelectual y en la función cognitiva.

Resumen

Han surgido preocupaciones con respecto al impacto neuropsicológico de los medicamentos que interrumpen la pubertad, dada la magnitud y complejidad de los cambios que ocurren en la función y estructura del cerebro durante esta ventana sensible del desarrollo neurológico. Esta revisión examina la literatura sobre el impacto de la supresión puberal en la función cognitiva y conductual en animales y humanos. En los mamíferos los efectos son complejos y a menudo específicos de cada sexo. No hay evidencia de que los efectos cognitivos sean completamente reversibles después de la interrupción del tratamiento. Ningún estudio en humanos ha explorado sistemáticamente el impacto de estos tratamientos en la función neuropsicológica con una base y un seguimiento adecuados. Sin embargo, existe cierta evidencia de un impacto perjudicial de la supresión puberal en el coeficiente intelectual, lo que concuerda con los hallazgos de la literatura más amplia sobre la expresión de la hormona liberadora de gonadotropina en estructuras cerebrales relevantes. Siguen sin respuesta preguntas críticas sobre la naturaleza, el alcance y la permanencia de cualquier interrupción del desarrollo de la función cognitiva que pueda estar asociada con el bloqueo farmacológico de la pubertad en humanos. El impacto de la supresión puberal en las medidas de las funciones neuropsicológicas debería ser una prioridad urgente para futuras investigaciones. Los neuropsicólogos deben ser un miembro integral del equipo multidisciplinario que atienda a personas tratadas con bloqueadores de la pubertad para monitorear el impacto de estos tratamientos.

Consideraciones

La síntesis de hallazgos de múltiples campos de estudio (neurodesarrollo, neuroimagen, neuroendocrinología) indica una asociación entre la función y estructura del cerebro. y la expresión de GnRH [hormona liberadora de gonadotropina. En los hombres, estas hormonas hacen que los testículos produzcan testosterona. En las mujeres, estas hormonas hacen que los ovarios produzcan estrógeno y progesterona]

A pesar de la amplia y multidisciplinaria base de conocimientos que indica que la alteración de la expresión de GnRH probablemente tenga un impacto en la función cognitiva, y de los llamamientos explícitos en la literatura para que se estudie esto que se remonta a tres décadas atrás, hasta la fecha no ha habido estudios en humanos que hayan explorado sistemáticamente el impacto de estos tratamientos en la función neuropsicológica con una línea de base y un seguimiento adecuados.

Si bien no es concluyente debido a la mala calidad de la evidencia, los estudios que examinan el impacto de la supresión de la pubertad en los jóvenes indican un posible impacto perjudicial en el coeficiente intelectual. Estos hallazgos concuerdan con la literatura más amplia sobre la expresión de GnRH y la estructura y función del cerebro.

Los estudios en ratones, ovejas y primates indican un impacto de la supresión de GnRH en los análogos conductuales de la función cognitiva, efectos que a menudo son específicos del sexo. Si bien existe cierta evidencia que indica que la supresión puberal puede afectar la función cognitiva, hasta la fecha no hay evidencia que respalde la afirmación frecuentemente citada de que los efectos de los bloqueadores de la pubertad son completamente reversibles. De hecho, el único estudio hasta la fecha que ha abordado este problema en ovejas sugiere que no es así.

Los indicios vagos de estudios de mala calidad son insuficientes para permitir que las personas que están considerando estos tratamientos tomen una decisión informada sobre el posible impacto en su función neuropsicológica. Siguen sin respuesta preguntas críticas sobre la naturaleza, el alcance y la permanencia de cualquier interrupción del desarrollo de la función cognitiva que pueda estar asociada con el bloqueo farmacológico de la pubertad. Si el desarrollo cognitivo «se recupera» después de suspender la supresión de la pubertad, ¿cuánto tiempo lleva y la recuperación es completa? Varios estudios en animales indican que algunos efectos cognitivos pueden ser específicos del sexo lo que coincide con estudios de imágenes en adolescentes que indican diferentes trayectorias de desarrollo neurológico en hombres y mujeres.

Por lo tanto, el sexo de nacimiento debe ser una variable crítica de interés en futuros diseños de investigación. ¿Cómo influye el tratamiento posterior con hormonas sexuales cruzadas en el desarrollo neuropsicológico después de la supresión de la pubertad? Dada la muy alta proporción de pacientes que proceden al tratamiento con hormonas sexuales cruzadas después del tratamiento con bloqueadores de la pubertad, es fundamental que los diseños de investigación utilicen una ventana estrecha antes de introducir hormonas del mismo sexo para evaluar el impacto. ¿Qué impacto tiene cualquier retraso en el desarrollo cognitivo en la trayectoria educativa de un individuo y en las oportunidades de vida posteriores, dada la ventana educativa crítica en la que normalmente se prescriben estos tratamientos? Se necesitan urgentemente estudios longitudinales para estudiar las trayectorias educativas y vocacionales de las personas que se someten a estos tratamientos.

No se puede subestimar la importancia de una base adecuada antes del tratamiento al evaluar el impacto de los agentes bloqueadores de la pubertad en la función neuropsicológica, dadas las múltiples vulnerabilidades asociadas con el trastorno de identidad de género. Muchas afecciones que probablemente comprometan la función cognitiva están sobrerrepresentadas en esta población. La neurodiversidad está sobrerrepresentada en las personas TGD [ trastorno generalizado del desarrollo], que tienen de tres a seis veces más probabilidades de recibir un diagnóstico de autismo que sus pares. El trastorno por déficit de atención con hiperactividad también está sobrerrepresentado en este grupo. Además de una mayor representación de afecciones neurodiversas, las tasas de dificultades de salud mental en esta población son altas, y los adolescentes que buscan tratamientos de afirmación de género presentan síntomas y trastornos psiquiátricos comparables a los observados entre los pacientes psiquiátricos adolescentes. Se sabe que todas estas afecciones comprometer la función neuropsicológica y los diseños de estudios futuros deben tener esto en cuenta. Incluso sin una comorbilidad psiquiátrica, el estrés psicosocial asociado con vivir con disforia de género en la juventud puede ser muy significativo y se esperaría que tuviera un impacto sustancial en la reserva cognitiva.

Esto sería consistente con los hallazgos de Haraldsen, quien en una presentación en una conferencia informó diferencias altamente significativas entre pacientes con trastorno de identidad de género y controles en medidas de función verbal y ejecutiva con tejido del hipocampo y cerebelo significativamente atrófico antes de cualquier tratamiento con agentes bloqueadores de la pubertad. Un estudio reciente realizado en Turquía informó un rendimiento significativamente peor en pruebas de inhibición de respuesta y fluidez verbal en 22 adolescentes con disforia de género en comparación con los controles, sin diferencias grupales en el cambio de escenario. Ninguno de los pacientes en el grupo de disforia de género había recibido un tratamiento de afirmación de género en el momento de la evaluación, pero los niveles de trastornos psiquiátricos comórbidos eran altos: el 72,7% tenía al menos un diagnóstico psiquiátrico. Esto es consistente con hallazgos anteriores del mismo grupo que indican un comportamiento más perturbado relacionado con la función ejecutiva y el deterioro social en menores con disforia de género en comparación con los controles. Se desconoce el impacto de bloquear la pubertad en un cerebro que puede que ya se esté desarrollando en una trayectoria atípica.

El seguimiento posterior debe monitorear el desarrollo no sólo durante y al final del tratamiento, sino hasta al menos los 25 años, cuando el desarrollo neurológico comienza a completarse. Las puntuaciones de pruebas individuales, en dominios individuales, nos dicen muy poco cuando se presentan y examinan en aislamiento del perfil neuropsicológico más amplio del paciente. Dado que es muy probable que el impacto de la supresión puberal en la función cognitiva esté gobernado hasta cierto punto por la etapa puberal en la que comienza, índices más amplios de anormalidad en un perfil pueden ser más esclarecedores que múltiples comparaciones individuales entre pruebas en dominios cognitivos específicos. Esto requerirá la administración de una batería de pruebas exhaustiva e índices como el número de puntuaciones de pruebas fuera del rango esperado, así como índices de coherencia entre dominios y otros patrones que indiquen anomalías más amplias, pueden ser esclarecedores. Como recomiendan Ludvigsson et al, (2023), los análisis que incluyen medidas de cambio intraindividual pueden ser más útiles que los análisis a nivel de grupo, particularmente dado el sesgo de selección y las altas tasas de abandono de los participantes en estos estudios. Si bien los ensayos controlados aleatorios pueden ser difíciles de realizar, los controles deben ser una parte integral de un protocolo de investigación, teniendo en cuenta las importantes comorbilidades de salud mental que a menudo informan los pacientes que buscan estos tratamientos y los impactos independientes que estos ejercen sobre la función cognitiva.

A pesar de la base de evidencia que indica que la cognición es un área importante a considerar en el estudio de los resultados después de la supresión puberal, es un área que los neuropsicólogos clínicos han descuidado en gran medida hasta la fecha. Es probable que las razones de esto sean multifactoriales y reflejen hasta cierto punto los factores históricos relacionados con la introducción de este tratamiento «no indicado» para los adolescentes con TDG. La actual atmósfera sociopolítica altamente polarizada que rodea gran parte de la investigación publicada en esta área también puede hacer que algunos académicos sean cautelosos a la hora de realizar y publicar investigaciones en este campo

Cualesquiera que sean las razones, la base de evidencia no ha seguido el ritmo del crecimiento del tratamiento y las personas con  Trastorno Generalizado del Desarrollo se han visto mal atendidas por la ausencia de investigación en esta área, que se necesita con urgencia dado el creciente número de jóvenes que buscan estos tratamientos.

Desde una perspectiva clínica, un enfoque multidisciplinario se reconoce como el criterio adecuado en la evaluación y seguimiento de los tratamientos farmacológicos para jóvenes con TGD. Los resultados de esta revisión de alcance indican que los neuropsicólogos clínicos deben ser miembros integrales de este equipo clínico, proporcionando una base neuropsicológica integral contra la cual se pueda medir el cambio en el futuro, monitoreando el cambio a lo largo del tiempo y brindando información clínica para abordar cualquier inquietud neuropsicológica, si fuera necesario y cuando surjan.

Los datos más destacados del estudio han sido recogidos por Transgender Trend:

De un estudio de un grupo de 25 niñas tratadas con GnRHa para la pubertad temprana:

«Si bien la pérdida promedio de puntos de coeficiente intelectual fue de 7, cabe destacar que al menos una paciente en este estudio experimentó una pérdida significativa de 15 puntos o más».

 

De un solo estudio de un niño con problemas de género:

«El tratamiento con GnRHa se inició a los 11 años y 11 meses. El paciente fue reevaluado a los 13 y 3 meses, momento en el que se había producido una pérdida de 9 puntos de CI, y el CI había bajado a 71. Una pérdida de 15 puntos era evidente en la memoria de trabajo.»

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