La rigurosa investigación de Lesbians United demuestra que los bloqueadores de la pubertad que se recetan a menores pueden afectar negativamente al esqueleto, el sistema cardiovascular, la tiroides, el cerebro, los genitales, sistema reproductivo, sistema digestivo, tracto urinario, músculos, ojos y sistema inmunológico. Pueden ser perjudiciales para la salud mental y pueden aumentar el riesgo de suicidio.
Este informe ha sido elaborado por Lesbians United, una organización de base exclusivamente de lesbianas con sede en Estados Unidos. Recoge el análisis sobre los bloqueadores de la pubertad de 300 fuentes relevantes, la mayoría de las cuales son estudios científicos revisados por pares. Traducción del original por la Alianza Contra el Borrado de las Mujeres.
Declaración de intenciones
En los últimos años, se ha convertido en una práctica habitual que los médicos de Estados Unidos y otros países prescriban medicamentos que bloquean el desarrollo de la pubertad a menores que expresan un malestar con su cuerpo o sus roles sociales. A menudo se refieren a estos fármacos como «botón de pausa», una intervención reversible que da a los adolescentes tiempo para explorar, permite a las familias considerar las opciones de una futura intervención médica y evita el empeoramiento de una enfermedad mental. Sin embargo, un importante conjunto de investigaciones sugiere que los fármacos que bloquean la pubertad conllevan un riesgo significativo de efectos nocivos y potencialmente irreversibles.
El objetivo de este documento es recopilar los estudios de mayor calidad sobre los fármacos bloqueadores de la pubertad y presentar sus resultados. Las principales preguntas de investigación de este documento son:
- ¿Cuáles son los efectos de los fármacos bloqueadores de la pubertad en un cuerpo en desarrollo?
- ¿Cuáles son los efectos de los fármacos bloqueadores de la pubertad en la salud mental?
- ¿En qué medida son reversibles estos efectos?
Metodología
Este documento tiene en cuenta más de 300 fuentes relevantes, la mayoría de las cuales son estudios científicos revisados por pares. Se aportan pruebas no sólo de estudios recientes sobre adolescentes, sino también de estudios más antiguos y mejor diseñados de adultos y niños tratados con los mismos fármacos para diferentes afecciones (por ejemplo, cáncer de próstata, endometriosis y pubertad precoz). Los estudios se evaluaron en función del tamaño de la muestra, la presencia o ausencia de un grupo de control, la tasa de permanencia, la relevancia de las pruebas para las conclusiones y otros factores.
Resumen de los resultados
Las pruebas sustanciales de los estudios científicos revisados por pares, los estudios de casos y los ensayos clínicos sugieren que los fármacos que bloquean la pubertad pueden afectar negativamente al esqueleto, al sistema cardiovascular, la tiroides, el cerebro, los genitales, el sistema reproductivo, el sistema digestivo, el sistema urinario, músculos, ojos y sistema inmunológico. Especialmente preocupante para menores tratados con fármacos bloqueadores de la pubertad son la pérdida de densidad mineral ósea y el aumento del riesgo de osteoporosis; la posibilidad de que disminuya el coeficiente intelectual y otros déficits cognitivos; el aumento del riesgo de depresión y de pensamientos suicidas; y el retraso en el desarrollo sexual y reproductivo.
La evidencia sugiere que muchos de estos efectos son total o parcialmente irreversibles.
INTRODUCCIÓN
Desde la década de 1990, un número creciente de investigadores ha realizado estudios científicos sobre la administración de fármacos que bloquean la pubertad a las niñas/niños como tratamiento experimental de una afección que la comunidad psiquiátrica denomina disforia de género (1). Los diagnósticos juveniles de disforia de género están aumentando en todo el mundo, especialmente en las poblaciones femeninas y autistas, y entre los menores que muestran signos tempranos de homosexualidad (2). La supresión farmacéutica de la pubertad se ha convertido en la respuesta médica estándar para los adolescentes con diagnóstico de disforia de género. El creciente conjunto de investigaciones sobre la supresión de la pubertad tiene, por tanto, importantes implicaciones para la salud y la seguridad de los menores en todo el mundo, especialmente para las niñas y los niños de minorías.
El diagnóstico de disforia de género
En Estados Unidos, los médicos utilizan el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM) para diagnosticar a los menores con disforia de género. El DSM define la «disforia de género» como «la angustia que puede acompañar a la incongruencia entre el género experimentado o expresado y el sexo asignado«(3). El diagnóstico de esta afección en menores se basa en la «angustia clínicamente significativa» y en otros síntomas, que pueden incluir la vestimenta no estereotipada, la elección de juguetes no estereotipados y la preferencia por compañeros de juego del sexo opuesto (4).
Supresión de la pubertad
El término pubertad se refiere al periodo de maduración física, cognitiva y sexual entre la infancia y la edad adulta, que comienza entre los 8 y los 13 años en las niñas sanas, y entre los 9 y los 14 años en los niños sanos. Durante este periodo y hasta la madurez, el hipotálamo produce una hormona conocida como GnRH (hormona liberadora de gonadotropina), que se une a los receptores de GnRH de la hipófisis e indica a las gónadas femeninas o masculinas que produzcan hormonas sexuales (estrógeno y testosterona) (5). Durante la pubertad, las hormonas sexuales provocan la maduración sexual, el desarrollo del cerebro (6) y el estirón de la adolescencia (7). También son responsables de la acumulación de densidad ósea durante la pubertad y del mantenimiento de la densidad ósea durante toda la vida (8).
Dado que la GnRH (hormona liberadora de gonadotropina) se produce naturalmente en pulsos, los receptores de GnRH del cuerpo se han desarrollado para procesarla en pulsos. Los fármacos bloqueadores de la pubertad, que se conocen más exactamente como agonistas de la GnRH (9) bombardean los receptores de GnRH con GnRH con un flujo continuo de GnRH, sobrecargándolos y forzándolos a desensibilizarse al defenderse el cuerpo de la sobrecarga (10). La desensibilización de los receptores de GnRH detiene la producción de hormonas sexuales tanto en menores como en adultos; en los menores, impide o detiene el proceso de maduración.
Debido a que las hormonas sexuales son sistémicas, es decir, actúan en múltiples áreas del cuerpo, incluyendo el sistema nervioso, el sistema cardiovascular y el esqueleto, es de esperar que la interferencia en la producción de hormonas sexuales tenga efectos múltiples y en cascada en el cuerpo.
Historia y usos de los fármacos supresores de la pubertad
La United States Food and Drug Administration de Estados Unidos aprobó por primera vez el agonista de la GnRH “Leuprorelina” como tratamiento para el cáncer de próstata avanzado en 1985 (11). Desde entonces, los agonistas de la GnRH han sido aprobados como tratamiento para la pubertad precoz central (1993), la endometriosis (2001) y los fibromas uterinos (2001) (12). Desde junio de 2022, los agonistas de la GnRH no están aprobados por la FDA como tratamiento de ninguna enfermedad mental. Su prescripción a adolescentes con diagnóstico de disforia de género no está indicado oficialmente.
Los agonistas de la GnRH se han recetado a adolescentes con diagnóstico de disforia de género al menos desde 1998, cuando las doctoras holandesas Peggy Cohen-Kettenis y Stephanie van Goozen publicaron un caso de estudio de una adolescente (13) En los Estados Unidos, los agonistas de la GnRH también se han recetado de forma no indicada como tratamiento para el autismo (14). Su prescripción a niños autistas provocó un escándalo nacional y la revocación de la licencia médica del Dr. Mark Geier (15).
Un tercer uso no indicado de los agonistas de la GnRH es la castración química de delincuentes sexuales (16). Este uso de los fármacos ha resultado controvertido. Cuando la gobernadora de Alabama, Kay Ivey, firmó en 2019 una ley que obliga a los delincuentes sexuales a tomar agonistas de la GnRH para reducir su tasa de reincidencia, los expertos médicos argumentaron que la ley era «inaceptable por su crueldad» debido a sus efectos secundarios (17).
Hasta junio de 2022, la FDA ha recibido más de 60.400 informes de reacciones adversas a los agonistas de la GnRH comunes, incluidas más de 7.900 muertes (18). Como referencia, los estudios sugieren que entre el 82 y el 98% de las reacciones adversas a los medicamentos no se notifican (19)
Tabla 1. Informes de reacciones adversas a medicamentos (ADR) para agonistas comunes de la GnRH.
| MARCA | TOTAL ADR | MUERTES |
| Eligard | 18.860 | 3.966 |
| Lupron | 9.117 | 252 |
| Lupron Depot | 20. 067 | 2.244 |
| Lupron Depot-Ped | 1.308 | 10 |
| Supprelin LA | 684 | 26 |
| Synarel | 2.009 | 6 |
| Trelstar | 780 | 48 |
| Triptodur | 1.095 | 26 |
| Zoladex | 6.484 | 1.344 |
| Total | 60.404 | 7.922 |
Varios países han empezado a pedir precaución en el uso de agonistas de la GnRH en menores. En 2020, el Consejo de Finlandia por la Elección en la Sanidad recomendó la psicoterapia como alternativa a los agonistas de la GnRH para los menores diagnosticados de disforia de género (20). Un año después, el Hospital Karolinska de Suecia publicó nuevas directrices que prohibían el uso de agonistas de la GnRH en menores de edad, salvo en el marco de ensayos clínicos bajo una estricta supervisión (21). En 2022, la Academia Nacional de Medicina de Francia instó a tener «gran precaución médica» en la prescripción de agonistas de la GnRH a menores (22).
Evaluación de las fuentes
Las fuentes sobre los efectos de los agonistas de la GnRH en niños y adolescentes son relativamente escasas. Este documento utiliza los mejores estudios disponibles, según el tamaño de la muestra, la presencia de un grupo de control y la persistencia de la cohorte original en los estudios longitudinales (23). Las encuestas de respuesta voluntaria se consideran de menor calidad, al igual que los estudios cuyos autores tienen evidentes conflictos de interés económicos o han demostrado sesgo político. También se consideraron los criterios de exclusión de cada estudio, especialmente en el caso de los estudios que se basan en un diagnóstico de disforia de género pero que excluyen a los sujetos que muestran síntomas de enfermedad mental (24).
Este documento también examina estudios de casos, que se consideran anecdóticos y no predicen necesariamente la prevalencia o la probabilidad de un resultado concreto. Sin embargo, pueden indicar posibles problemas en áreas poco estudiadas o que requieren más investigación.
EVIDENCIAS
Efectos globales
El efecto principal de los agonistas de la GnRH es inducir artificialmente el hipogonadismo central hipogonadotrópico (HCH), una enfermedad poco frecuente que se caracteriza en los adolescentes por la ausencia de crecimiento, la falta de desarrollo de las características sexuales secundarias y la falta de maduración sexual. El HCH se asocia a resultados negativos para la salud, como la baja densidad ósea y la osteoporosis, infertilidad, depresión, fatiga y baja libido (25).
En particular, las niñas con HCH tienen un mayor riesgo de fractura, pérdida de densidad mineral ósea (DMO) y osteoporosis: «El hipogonadismo congénito puede ser particularmente perjudicial para el esqueleto porque puede llevar a no alcanzar el pico de masa ósea, además de la pérdida de masa ósea establecida» (26). Los estudios también sugieren que el hipogonadismo congénito puede estar asociado al envejecimiento prematuro, y que las niñas con hipogonadismo a menudo experimentan complicaciones psicológicas, neurológicas, urinarias y genitales que suelen asociarse a la fase posmenopáusica de la vida (27).
En las adolescentes, los agonistas de la GnRH inducen artificialmente la menopausia, una situación que se produce de forma natural en las mujeres de mediana edad, cuando cesa la menstruación y se produce un descenso de los niveles de estrógeno. La menopausia prematura, o insuficiencia ovárica prematura (IOP), se ha relacionado con numerosos efectos negativos para la salud, como la reducción de la esperanza de vida (28), riesgo de enfermedades cardiovasculares (29) e ictus (30); baja densidad mineral ósea, fracturas y mayor riesgo de osteoporosis (31); y mayor riesgo de demencia y deterioro cognitivo (32). Para una visión general de los efectos de la menopausia prematura, véase Faubion, Kuhle, Shuster y Rocca 2015.
Esqueleto
Una de las principales funciones de las hormonas sexuales es el desarrollo de los huesos durante la adolescencia y el mantenimiento de la integridad del esqueleto durante la edad adulta. Los estudios sugieren que la mayor parte de la masa ósea del cuerpo humano se acumula al final de la pubertad (33) y que la densidad mineral ósea máxima (DMO máxima), o la medida de la densidad ósea de una persona al final de la adolescencia es un determinante importante del riesgo de osteoporosis para una persona en el futuro (34).
Existen pruebas sustanciales que sugieren que la privación de hormonas sexuales en la edad adulta provoca un rápido descenso de la densidad mineral ósea (DMO) y puede conducir a la osteoporosis (35), una condición caracterizada por huesos débiles y frágiles. Así pues, cabe esperar que la supresión de las hormonas sexuales con agonistas de la GnRH provoque una disminución de la DMO y un mayor riesgo de osteoporosis y fracturas.
Esta hipótesis se ve confirmada por los resultados de Spry et al. 2009, que estudiaron a hombres adultos tratados con leuprolida para el cáncer de próstata. El estudio encontró que la DMO disminuyó después de 9 meses de tratamiento, y las tasas de osteoporosis aumentaban al cabo de 3 años. Otro estudio de pacientes con cáncer de próstata tratados con leuprorelina descubrió que el fármaco “causó reducciones significativas en la DMO de la cadera», y que «las fracturas incidentales no vertebrales… estaban significativamente relacionadas con dicho tratamiento (36) Estos resultados están respaldados por numerosos estudios de hombres adultos tratados con agonistas de la GnRH (37). Un gran estudio examinó los registros de más de 50.000 hombres diagnosticados con cáncer de próstata, el 31% de los cuales había recibido una terapia de privación de andrógenos (ADT, en este caso un agonista de la GnRH o la castración quirúrgica).
El estudio concluyó que «la terapia de privación de andrógenos para el cáncer de próstata aumenta el riesgo de fractura» (38). Otro estudio con una muestra de más de 94.000 personas descubrió un aumento del 39% del riesgo de fractura, y que el riesgo «aumentó” al incrementarse las dosis de ADT (39). La revisión de la evidencia de Taylor, Canfield y Du 2009 concluyó que los estudios «informaron de aumentos tanto significativos como no significativos en la pérdida de DMO y la osteoporosis».
Los estudios de niñas, niños y adolescentes que tomaron agonistas de la GnRH han encontrado efectos perjudiciales en su crecimiento óseo. Carmichael et al. 2021 encontraron que «la supresión de la pubertad redujo el crecimiento que dependía de las hormonas de la pubertad, es decir, la DMO y el CMO (contenido mineral óseo) aumentaron más lentamente que en sus compañeros, por lo que la puntuación z de la DMO disminuyó» (40). Vlot et al. 2017 encontraron una disminución del recambio óseo entre los adolescentes que tomaban triptorelina (41) y la DMO de los sujetos cayó por debajo del rango normal mientras tomaban el fármaco. Otros estudios también están de acuerdo (42). Inman et al. 2013, un estudio de casos de tres chicas que experimentaron deslizamiento de la epífisis capital del fémur (un trastorno de la articulación de la cadera) durante el tratamiento con agonistas de la GnRH, planteó preocupaciones adicionales sobre los efectos de los agonistas de la GnRH sobre el desarrollo del esqueleto: «Sugerimos que la falta de exposición adecuada a las hormonas sexuales en un ‘periodo crítico’ de la formación ósea puede dar lugar a una epífisis [extremo del hueso] debilitada que se vuelve susceptible de deslizamiento».
El mejor estudio longitudinal disponible de adolescentes tratados con agonistas de la GnRH, Klink et al. 2015, encontró una DMO significativamente inferior al rango normal en los sujetos que habían tomado triptorelina. El estudio concluyó que «la DMO estaba por debajo del potencial de pretratamiento [de los sujetos]» incluso después de varios años de adición de estrógeno artificial o testosterona, y «o bien se ha retrasado la consecución del pico de masa ósea o bien el propio pico de masa ósea está atenuado». Vlot et al. 2017, sin embargo, encontraron que la DMO volvió «hacia la normalidad» después de 2 años con hormonas artificiales. Ningún estudio ha demostrado la reversibilidad completa de la pérdida de la densidad mineral ósea inducida por los agonistas de la GnRH en humanos de cualquier edad.
Hasta la fecha, no se ha realizado ningún estudio a largo plazo sobre la reversibilidad de la pérdida de DMO inducida por los agonistas de la GnRH en niños o adolescentes (43). Hay cierto consenso científico en que los hombres adultos tratados con agonistas de la GnRH recuperan parcialmente DMO después de interrumpir el tratamiento, dependiendo de la recuperación de los niveles de testosterona. Spry et al. 2009 encontraron que «El cambio de la DMO en aquellos que permanecieron ‘fuera’ de la terapia durante 2 años … estuvo fuertemente asociado con el nivel de recuperación de la testosterona… El fracaso en la recuperación de la testosterona se asoció con una peor DMO final». Otros estudios similares coinciden en ello (44). Sin embargo, un estudio en mujeres adultas tratadas a largo plazo con agonistas de la GnRH para la endometriosis descubrió que la DMO perdida «no se recupera totalmente hasta 6 años después del tratamiento. El uso de la TRH [terapia hormonal sustitutiva] no afecta a este proceso «(45).
También hay que tener en cuenta que los datos de los estudios de adultos que recuperan la DMO perdida mucho después de la pubertad normal no pueden extrapolarse responsablemente a los niños que desarrollan una nueva DMO durante la pubertad retrasada artificialmente.
La supresión de las hormonas sexuales también puede afectar a la salud dental, que está relacionada con la salud ósea. Un estudio en 68 hombres con cáncer de próstata encontró una prevalencia del 80,5% de enfermedad periodontal en los que recibían una terapia de privación de andrógenos no especificada, y sólo una prevalencia del 3,7% en el grupo de control (46). Otro encontró un aumento de la MMP-8 salival (un indicador de la enfermedad periodontal) entre los hombres que recibían una terapia de privación de andrógenos no especificada (47).
Sistema cardiovascular y riesgo de diabetes
Hay pruebas que demuestran que las hormonas sexuales desempeñan un papel en el mantenimiento de la salud del corazón, aunque la relación exacta entre las hormonas y el corazón no se conoce del todo (48). Las consecuencias de los agonistas de la GnRH para el corazón no se conocen totalmente. Sin embargo, hay pruebas significativas que demuestran que los agonistas de la GnRH pueden tener diversos y graves efectos sobre el sistema cardiovascular.
Los estudios de hombres adultos que reciben agonistas de la GnRH como tratamiento del cáncer de próstata son la fuente más abundante y de mayor calidad sobre los efectos de estos fármacos en el sistema cardiovascular. El mayor estudio disponible sobre este incluyó datos de más de 108.000 hombres, y descubrió que los hombres que recibieron agonistas de la GnRH tuvieron un aumento del 9% de riesgo de infarto de miocardio (ataque al corazón) (49). Otro gran estudio, que examinó los registros de más de 31.000 pacientes con cáncer de próstata, encontró un aumento del 31% en el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular entre los pacientes que tomaban agonistas de la GnRH (50). Un estudio similar, que examinó los registros de más de 73.000 pacientes con cáncer de próstata, concluyó que «el tratamiento con agonistas de la GnRH… puede estar asociado a un mayor riesgo de diabetes incidente [44%] y de enfermedad cardiovascular [16%]» (51). La revisión de la evidencia realizada por Kintzel, Chase, Schultz y O’Rourke en 2008 observó que «el riesgo de enfermedades cardiovasculares graves se hace evidente a los pocos meses de comenzar la TAD [incluidos los agonistas de la GnRH].
Nguyen, Lairson, Swartz y Du 2018, con una muestra de más de 94.000 personas, descubrieron un mayor riesgo de diabetes (un aumento del 21%), enfermedad coronaria (12%) e infarto agudo de miocardio (11%) entre los hombres adultos tratados con agonistas de la GnRH. Otros estudios de gran envergadura han encontrado resultados similares (52).
Estos resultados pueden verse mitigados por la presencia de otros factores: «el uso de ADT [incluidos los agonistas de la GnRH] se inclina hacia aquellos que no se consideran aptos para el tratamiento con intención de cura» (53) También hay que tener en cuenta que un mayor riesgo de síntomas cardiovasculares puede no ser una consecuencia tan grave en niños y adolescentes como en los adultos, ya que los niños tienen naturalmente un riesgo de base más bajo de sufrir un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.
No obstante, abundan los estudios de casos de hombres y mujeres adultos que experimentaron episodios cardiovasculares mientras tomaban agonistas de la GnRH y no deben pasarse por alto. Los síntomas notificados incluyen el accidente cerebrovascular isquémico (54), el infarto de miocardio (55), la angina de pecho (dolor torácico intenso) (56), la taquicardia supraventricular (57), la oclusión de la vena central de la retina (58) y «las características histológicas de la vasculitis [inflamación de las venas] y la aterosclerosis [arterias recubiertas de placas]» (59).
La evidencia de síntomas cardiovasculares en niños y adolescentes que reciben agonistas de la GnRH es escasa. Wojniusz et al. 2016 encontraron que las niñas tratadas con Decapeptyl para la pubertad precoz central «mostraron frecuencias cardíacas en reposo significativamente más bajas que los controles», mientras que la encuesta de Gallagher et al. 2018 sobre mujeres jóvenes tratadas con Lupron Depot para endometriosis encontró que un encuestado (de 20) consideró que la presión arterial alta era un efecto secundario «irreversible» del tratamiento.
Tanto en adultos como en adolescentes, se ha demostrado que los agonistas de la GnRH afectan negativamente a otros factores de riesgo cardiovascular y a la diabetes de tipo 2 (60). Los estudios sugieren que los agonistas de la GnRH aumentan el peso corporal (61) y el porcentaje de grasa corporal (62), aumentan los marcadores glucémicos (63), disminuyen la sensibilidad a la insulina (64) y aumentan la rigidez arterial (65). Smith et al. 2002 también descubrieron que los agonistas de la GnRH aumentan el colesterol total y el colesterol LDL («malo»), aunque varios estudios más pequeños anteriormente no encontraron cambios en el LDL (66). El impacto de los agonistas de la GnRH en los niveles de colesterol es, por tanto, incierto.
En 2010, la FDA emitió un memorando en el que exigía que todos los agonistas de la GnRH fueran etiquetados con una advertencia de «mayor riesgo de diabetes y ciertas enfermedades cardiovasculares (infarto de miocardio, muerte súbita cardíaca, accidente cerebrovascular) en los hombres que los reciben para el cáncer de próstata. El informe de 2017 de la FDA sobre Lupron descubrió que cada una de las siguientes reacciones adversas tenía una incidencia superior al 5% en los ensayos clínicos: Cambios en el ECG o isquemia (obstrucción del flujo sanguíneo), presión arterial alta y edema periférico (hinchazón de las extremidades) (68).
Tiroides
Los agonistas de la GnRH pueden afectar negativamente al tiroides, una glándula situada en la garganta que mantiene muchas funciones corporales incluyendo el metabolismo (69), el desarrollo y mantenimiento de los huesos (70) y el desarrollo del cerebro (71). Un estudio de 50 niños tratados con agonistas de la GnRH para la pubertad precoz central encontró que «más del 70%… tenían alterada la función tiroidea «(72) y un estudio reciente de mujeres adultas descubrió que «la GnRH-a puede aumentar significativamente la TSH sérica[hormona estimulante de la tiroides] en suero, con el posible desarrollo de una disfunción tiroidea subclínica» (73). Massart, Harrell, Federico y Saggese 2007 no encontraron «ninguna evidencia de disfunción tiroidea… aunque se observaron cambios en la TSH [hormonas relacionadas con la tiroides], la FT3 y la relación FT3/FT4»; otro estudio no encontró cambios en la función tiroidea con los agonistas de la GnRH (74).
Los estudios de casos proporcionan pruebas adicionales, aunque anecdóticas, del impacto de los agonistas de la GnRH en la tiroides. Han et al. 2013 informaron de tres casos de disfunción tiroidea en mujeres coreanas que recibieron un agonista de la GnRH de acción prolongada, y concluyeron que «la alteración inducida por los agonistas de la GnRH en los niveles séricos de gonadotropina y hormonas sexuales puede desencadenar autoinmunidad tiroidea». Los estudios de casos de pacientes que reciben leuprolida también han informado de tiroiditis, tanto hipo como hipertiroidismo y niveles tiroideos fluctuantes (75).
Cerebro
Por su diseño, los agonistas de la GnRH actúan en el cerebro; su función principal es interrumpir la relación entre el hipotálamo y la glándula pituitaria (76). Estos fármacos también pueden afectar a otras partes del cerebro donde están presentes los receptores de la GnRH. Estos fármacos también pueden afectar a otras partes del cerebro en las que están presentes los receptores de GnRH, según la evaluación de Wilson, Meethal, Bowen y Atwood 2007 sobre la leuprolida:
la presencia de GnRHR [receptores de GnRH] en una multitud de tejidos no reproductivos, incluyendo el reciente descubrimiento de la expresión de GnRHR en el hipocampo y la corteza del cerebro humano indica que los análogos de GnRH como el acetato de leuprolida también pueden actuar directamente a través de los GnRHR de los tejidos para modular la función (cerebral). Por lo tanto, los mecanismos moleculares que subyacen al efecto terapéutico de los análogos de la GnRH … pueden ser más complejos de lo que originalmente se pensaba.
Hough et al. 2019 añade: «la administración [de agonistas de la GnRH] durante el período peripuberal podría influir en el desarrollo y función del cerebro porque los receptores de GnRH se expresan en las regiones del cerebro que regulan las emociones, la cognición, la motivación y la memoria».
De hecho, las pruebas sugieren que los agonistas de la GnRH pueden tener consecuencias a largo plazo para la inteligencia y la memoria en niños y adolescentes. Mul et al. 2001 descubrieron que «los niveles de cociente intelectual disminuyeron significativamente durante el tratamiento» con triptorelina. Entre los 30 niños estudiados, el coeficiente intelectual medio descendió de 100,2 a 93,1, una pérdida global de 7,1 puntos Otro estudio, Wojniusz et al. 2016, descubrió que las niñas tratadas con agonistas de la GnRH presentaban un coeficiente intelectual 8 puntos inferior al de los controles no arrojaba sin embargo una diferencia significativa (77). La diferencia de 8 puntos que informan Wojniusz et al. 2016 puede ser demasiado pequeña; el estudio señala que excluyó a varios sujetos del grupo de tratamiento porque sus puntuaciones de CI eran inferiores a 70. Si Wojniusz et al. hubieran incluido a todos los sujetos en su análisis, el coeficiente intelectual medio del grupo de tratamiento habría descendido a 77-25 puntos por debajo del coeficiente intelectual medio del grupo de control, y ciertamente significativo desde el punto de vista estadístico.
Los hallazgos de Staphorsius et al. 2015 fueron igualmente contradictorios en sí mismos. En el estudio se utilizó el test «Torre de Londres» para la función ejecutiva (78) para los niños que tomaban agonistas de la GnRH y a los grupos de control, y encontró que los niños que recibían agonistas de la GnRH «tenían puntuaciones de precisión significativamente más bajas [en la prueba ToL] que los grupos de control», pero concluyeron que «el tratamiento con GnRHa no tenía ningún efecto sobre el rendimiento en la prueba ToL» y que «no hay efectos perjudiciales de la GnRHa en la EF [función ejecutiva]» (79).
Una preocupación neurológica adicional fue planteada por la encuesta de Gallagher et al. 2018 de mujeres jóvenes que habían tomado agonistas de la GnRH para la endometriosis. El 12% de las encuestadas informó de pérdida de memoria durante el tratamiento; el 20% informó de pérdida de memoria que persistió más de 6 meses después del tratamiento; y el 10% informó de una pérdida de memoria irreversible. Mientras que la de Gallagher et al. 2018 es una encuesta relativamente pequeña, proporciona una evidencia anecdótica para la pérdida de memoria después del tratamiento con agonistas de la GnRH durante la adolescencia. Schneider et al. 2017 también proporciona evidencia anecdótica de la pérdida de la memoria en un niño que tomaba agonistas de la GnRH.
Los estudios de adultos tratados con agonistas de la GnRH para el cáncer de próstata o la endometriosis también han demostrado un deterioro de la función cerebral y un posible riesgo de otros efectos secundarios neurológicos graves. Green et al. 2002 descubrieron que los hombres tratados con agonistas de la GnRH mostraban «deterioro de la memoria, la atención y las funciones ejecutivas» en comparación con los controles. Casi la mitad de los sujetos que fueron tratados con un agonista de la GnRH mostraron una disminución de la atención y la memoria, mientras que ningún sujeto del grupo de control mostró ninguna disminución. Nelson, Lee, Gamboa y Roth 2008, una revisión de los efectos cognitivos de los agonistas de la GnRH en hombres adultos, observaron que «el agotamiento de la testosterona puede afectar a las áreas de la memoria de trabajo, la memoria verbal y la capacidad espacial visual». Otros estudios han encontrado pruebas de deterioro cognitivo en los hombres que toman agonistas de la GnRH (80) aunque varios estudios encontraron una mejora de las puntuaciones específicamente en pruebas verbales (81) o en el recuerdo de objetos (82).
Los agonistas de la GnRH pueden aumentar el riesgo de demencia en los adultos. Dos grandes estudios con más de 20.000 pacientes con cáncer de próstata descubrieron que los que tomaban agonistas de la GnRH tenían un 15% o un 13% más de riesgo de demencia (83). Sin embargo, Smith et al. 2018 sugirieron que los agonistas de la GnRH pueden proteger contra la enfermedad de Alzheimer en hombres de edad avanzada. Esto puede explicarse por posibles vínculos entre los niveles de la hormona luteinizante y el Alzheimer; la GnRH hace que la hipófisis produzca LH, por lo que los agonistas de la GnRH reducen los niveles de LH (84).
Otros efectos de los agonistas de la GnRH en el cerebro son la ralentización de los tiempos de reacción (85), las convulsiones (86) y la hipertensión intracraneal (aumento de la presión alrededor del cerebro) (87) por un tumor hipofisario inducido por un agonista de la GnRH (88) y apoplejía hipofisaria (hemorragia de un tumor hipofisario) (89). El pseudotumor cerebri, una forma de hipertensión intracraneal cuyos síntomas imitan a los de un tumor cerebral e incluyen la pérdida de visión se ha notificado varias veces en niños y adultos tratados con agonistas de la GnRH (90)
Los estudios realizados en ovejas macho puberales han demostrado que los agonistas de la GnRH deterioran la memoria espacial a largo plazo (91), aumentan el comportamiento de riesgo (92) y aumentan temporalmente la reactividad emocional (93), aunque pueden disminuir la reactividad emocional al principio de la edad adulta (94). Un estudio adicional de ovejas puberales de ambos sexos demostró que los agonistas de la GnRH aumentan el tamaño de la amígdala y sugieren que «el aumento de la concentración de GnRH durante la pubertad puede tener un impacto importante en el desarrollo normal del cerebro en los mamíferos» (95). Anacker et al. 2021, que estudiaron los efectos de la leuprolida en ratones macho y hembra, encontraron un aumento de la hiperlocución y de las respuestas neuroendocrinas al estrés entre los machos, y «hiponofagia y comportamiento similar a la desesperación» en las hembras (96).
Salud mental
Actualmente, existen dos modelos clínicos principales para responder a un diagnóstico de disforia de género en la infancia o la adolescencia.
En el primero, conocido como método de espera vigilante, los profesionales observan al paciente durante el transcurso de la pubertad para determinar si el diagnóstico de disforia de género se aplica a largo plazo.
El segundo modelo, el modelo afirmativo, requiere que los médicos declaren al paciente como miembro del sexo opuesto y comiencen un régimen de agonistas de la GnRH en la pubertad temprana (97). El «modelo afirmativo» parte de la base de que los niños y adolescentes diagnosticados con disforia de género serán incapaces de llevar una vida feliz o saludable sin una intervención. La creencia generalizada es que aquellos que reciben un diagnóstico de disforia de género es probable que intenten suicidarse o se suiciden cuando no se les afirma como del sexo opuesto, aunque no está claro qué pruebas, si es que hay alguna, apoyan esta creencia (98).
Las pruebas disponibles demuestran que la gran mayoría de los niños y adolescentes diagnosticados con disforia de género tienen probabilidades de lograr resultados positivos en materia de salud mental (desistencia) si son tratados con el método de espera vigilante. La revisión de Steensma et al. 2013 de los estudios disponibles encontró tasas de desistencia del 61 al 98% en niños tratados con espera vigilante. La Asociación Profesional Mundial para la Salud Transgénero (WPATH), que con frecuencia defiende el uso de agonistas de la GnRH, está de acuerdo en que es mucho más probable que los niños desistan que que persistan sin intervención (99). De hecho, los estudios suelen mostrar altas tasas de desistimiento (100). Singh, Bradley y Zucker 2021, que contaba con la cohorte de estudio más grande hasta la fecha, estudió a 139 chicos y encontró una tasa de desistimiento del 87,8%.
Un conjunto más pequeño de pruebas sugiere que el tratamiento con el modelo afirmativo puede prevenir el desistimiento. Varios estudios de estudios han demostrado que la gran mayoría de los niños que reciben agonistas de la GnRH tras un diagnóstico de disforia de género persisten en la búsqueda de estrógenos o testosterona artificiales, y la mayoría se somete posteriormente a cirugías mamarias y/o genitales (101). Se desconoce si los agonistas de la GnRH son la causa principal de la persistencia o si contribuyen otros factores relacionados; por ejemplo, Steensma et al. 2013 descubrieron que factores como «una transición de rol social» «estaban asociados con la persistencia de la disforia de género en la infancia».
Numerosos estudios han demostrado que los agonistas de la GnRH tienen un impacto negativo en la salud mental. Lo más relevante y preocupante son los hallazgos del Tavistock and Portman Trust, un centro de salud mental de Londres adscrito a una clínica de género para menores (el Servicio de Desarrollo de la Identidad de Género- GIDS). En 2015, el Trust informó de un aumento estadísticamente significativo de los pensamientos suicidas y las conductas autolesivas entre los adolescentes que tomaban agonistas de la GnRH (102). Se pidió a los sujetos que marcaran las afirmaciones «Yo intento deliberadamente hacerme daño o matarme» y «Pienso en matarme» como no verdaderas, a veces o a menudo. Después de un año de supresores de la pubertad, el porcentaje de respuestas a veces y a menudo verdaderas aumentó (del 28,9% al 32,10% para la primera pregunta; del 34,1% al 41,3% para la segunda).
El mismo documento informa de que «las chicas mostraron un aumento significativo de los problemas de comportamiento y emocionales» (103).
Otros estudios han informado de que las niñas que toman agonistas de la GnRH experimentan ansiedad (104) y una mayor reactividad emocional (105). Los estudios de adultos han encontrado un mayor riesgo de depresión (106) o «síntomas depresivos subclínicos «(107) y ansiedad (108), y proporcionan pruebas anecdóticas de manía y psicosis (109), psicosis transitoria (110) o síntomas psicóticos (111) en pacientes previamente sanos mentalmente. También se ha informado de insomnio y problemas para dormir (112) y el informe de 2017 de la FDA sobre Lupron encontró una incidencia del 7% de insomnio y otros trastornos del sueño en los ensayos clínicos (113). Todos los trastornos psiquiátricos mencionados se han relacionado con un mayor riesgo de suicidio en adolescentes específicamente (114).
Sexualidad y sistema reproductor
El efecto previsto de los agonistas de la GnRH es desensibilizar los receptores de la GnRH en la hipófisis y, por lo tanto, impedir que la glándula pituitaria de enviar señales a las gónadas para que produzcan hormonas sexuales (estrógeno y testosterona). Una amplia evidencia demuestra que la privación de hormonas sexuales hace que el sistema reproductivo y los órganos sexuales dejen de funcionar (en los adultos) o de desarrollarse (en los adolescentes).
Se sabe que los agonistas de la GnRH provocan la castración química en los hombres adultos (115) y se han utilizado intencionadamente para castrar químicamente a delincuentes sexuales (116). Hay algunas pruebas que sugieren que también disminuyen la libido en las mujeres (117) y chicas adolescentes (118).
Los adolescentes que reciben agonistas de la GnRH no maduran sexualmente mientras toman los fármacos, y pueden quedar atrofiados sexualmente incluso después de suspender el tratamiento. Los estudios han encontrado una regresión del desarrollo de las mamas en las adolescentes que toman agonistas de la GnRH, y una disminución del tamaño de los testículos en los varones adolescentes (119). También existen pruebas anecdóticas de subdesarrollo de los genitales masculinos (120). Varios estudios han sugerido que el retraso en la maduración sexual puede ser reversible, concretamente en las niñas tratadas con agonistas de la GnRH para la pubertad precoz central (121), pero se desconoce si lo mismo se aplica a los adolescentes que toman agonistas de la GnRH durante la etapa normal de la pubertad.
Korte et al. 2008 plantearon otras preocupaciones sobre los efectos de los agonistas de la GnRH en el desarrollo sexual:
la terapia hormonal temprana puede interferir con el desarrollo del paciente como homosexual. Esto puede no ser del interés de los pacientes que, como resultado de la terapia hormonal, ya no pueden tener las experiencias decisivas que les permiten establecer una identidad homosexual.
Se sabe que los agonistas de la GnRH afectan a la función genital y reproductiva en mujeres y niñas. Varios estudios han descubierto que las mujeres tratadas con agonistas de la GnRH suelen experimentar sequedad vaginal (122) y al menos un caso de estenosis vaginal (estrechamiento) relacionado con la sequedad vaginal inducida por los agonistas de la GnRH (123). Yeshaya et al. 1998, que estudiaron a niñas con pubertad precoz central, descubrieron que el 28,5% de la cohorte del estudio desarrolló sangrado vaginal después del tratamiento con agonistas de la GnRH. En el 14,3% de los sujetos, el sangrado duró entre 11 y 13 días.
Otras pruebas de los efectos de los agonistas de la GnRH en la función y el desarrollo genital proceden de estudios de hombres adultos tratados con agonistas de la GnRH para el cáncer de próstata. Haliloglu, Baltaci y Yaman 2007 encontraron que «el acortamiento del pene era estadísticamente significativo en un seguimiento medio de 18 meses (media de 14,2 a 8,6 cm)» (124). Los sujetos de este estudio fueron tratados con un agonista de la GnRH (leuprolida o goserelina) y con radioterapia, pero otros estudios confirman que los agonistas de la GnRH por sí solos también provocan un acortamiento del pene. Parekh et al. 2013 descubrieron que el acortamiento del pene era más frecuente en los hombres tratados con agonistas de la GnRH y radioterapia que en los tratados solo con radioterapia; Park, Lee y Chung 2011 descubrieron el acortamiento del pene en los hombres tratados solo con agonistas de la GnRH, con una reducción media de 10,76 cm a 8,05 cm.
Los estudios de hombres adultos también demuestran la pérdida de fertilidad después del tratamiento con agonistas de la GnRH, incluyendo la ausencia o la reducción extrema de la espermatogénesis (producción de esperma) (125), un número reducido de células de Leydig (126), la inactividad de las células de Leydig (127), la fibrosis (cicatrización) de los testículos (128), la reducción de la respuesta a la GnRH (129) y la reducción de los niveles de GnRH natural después de interrumpir el tratamiento (130). Smith y Urry 1985 concluyeron que «la supresión espermatogénica observada después de la liberación prolongada de gonadotropina puede no ser tan reversible como se había sugerido anteriormente», y Decensi et al. 1989 encontraron «un deterioro gonadal que puede no ser tan reversible como generalizadamente se sugiere».
Las revisiones de las implicaciones de los agonistas de la GnRH para la futura fertilidad de adolescentes coinciden en que «la supresión de la pubertad … puede detener la maduración de las células germinales y, por tanto, afectar al potencial de fertilidad» (131).» La GnRHa [impide] la maduración de las células germinales, que podrían utilizarse para el potencial de fertilidad biológica» (132) y «la GnRH-a … suspende la maduración de las células germinales»(133).
Se han sugerido otros problemas de fertilidad en niñas, pero no se han investigado a fondo. Un estudio de 80 niñas tratadas con agonistas de la GnRH para la pubertad precoz central encontró una mayor tasa de síndrome de ovario poliquístico (SOP) que aumenta el riesgo de infertilidad, en las niñas tratadas con agonistas de la GnRH (134).
Sistema digestivo y vías urinarias
Como se ha explicado anteriormente, la región del hipotálamo del cerebro produce GnRH, y los receptores de GnRH están presentes en la glándula pituitaria y en otras zonas del cerebro. La GnRH también se produce en el sistema nervioso entérico, conocido coloquialmente como el «segundo cerebro» del intestino (135). El papel de la GnRH en el sistema nervioso entérico está menos estudiado, y los agonistas de la GnRH pueden tener implicaciones inesperadas en el sistema digestivo y el tracto urinario. Para una revisión de las pruebas sobre la GnRH y el sistema nervioso entérico, véase Ohlsson 2017.
Las pruebas sobre los efectos de los agonistas de la GnRH en el intestino están divididas. Algunos estudios han encontrado que las mujeres tratadas con agonistas de la GnRH experimentaron un empeoramiento de los síntomas gastrointestinales (136) o nuevos dolores abdominales (137) mientras que otros han sugerido que el tratamiento con leuprolida puede aliviar síntomas como náuseas, vómitos, hinchazón, diarrea, estreñimiento y dolor abdominal en mujeres con enfermedades intestinales existentes (138). Un estudio de caso encontró que una mujer tratada con buserelina desarrolló una pseudoobstrucción intestinal crónica «debido a la formación de anticuerpos anti-GnRH inducida por la buserelina» de anticuerpos anti-GnRH que destruyen las neuronas productoras de GnRH del plexo mientérico (139)”, y otro estudio relacionó la mala motilidad intestinal a los bajos niveles de GnRH en el sistema nervioso entérico (140).
El informe de 2017 de la FDA sobre Lupron descubrió que cada una de las siguientes reacciones adversas tenía una incidencia superior al 5% en los ensayos clínicos: micción frecuente, hematuria (orina con sangre), estreñimiento y náuseas y vómitos (141).
Dolor y malestar
El uso de los agonistas de la GnRH se ha relacionado frecuentemente con dolor y malestar, incluidos dolor grave y crónico y trastornos musculares. Los estudios de casos han atribuido a la miopatía (dolor y debilidad muscular) (142), fibromialgia (un trastorno de dolor crónico) (143) y miositis (inflamación muscular) (144) al uso de agonistas de la GnRH en adultos. También se ha informado de rabdomiólisis, una enfermedad potencialmente mortal causada por la inflamación de los músculos (145).
Los estudios también demuestran la prevalencia de sofocos entre los pacientes tratados con agonistas de la GnRH. Joffe et al. 2013 probaron agonistas de la GnRH en mujeres adultas sanas y descubrieron que el 69% de los sujetos informaron de sofocos o sudores nocturnos; Shore et al. 2019 encontraron que el 77,3% de los hombres adultos tratados con bloqueadores hormonales informaron de sofocos.
El informe de 2017 de la FDA sobre Lupron encontró que cada una de las siguientes reacciones adversas relacionadas con el dolor o el malestar tenían una incidencia superior al 5% en los ensayos clínicos: sofocos (en el 56% de los sujetos), dolor óseo, mareos, dolor general, dolor de cabeza, astenia (debilidad anormal), congestión sinusal y dermatitis (irritación de la piel) (146). Gallagher et al. 2018 que encuestaron a mujeres jóvenes que habían tomado agonistas de la GnRH en la adolescencia, recibieron informes de dolores de cabeza y migrañas, sofocos, espasmos musculares, dolor en el lugar de la inyección, «dolor corporal general» y dolor de nervios, articulaciones y huesos. Muchos de estos síntomas persistieron más de 6 meses después de interrumpir el tratamiento, y varios encuestados consideraron que los sofocos, dolor articular o dolor en el lugar de la inyección eran «irreversibles».
El dolor en el lugar de la inyección es uno de los efectos secundarios más comunes de la leuprolida y otros agonistas de la GnRH147. Este dolor puede ser intenso. Un estudio de caso de una niña tratada con Lupron por pubertad precoz encontró «hinchazón y dolor muscular en el lugar de la inyección en su muslo derecho. También informó de un deterioro de la capacidad para caminar» (148).
Las pruebas sugieren que los agonistas de la GnRH pueden causar la formación de granulomas en el lugar de la inyección, pequeños y a menudo dolorosos grupos de células inmunitarias y otros tejidos que se forman en zonas de inflamación crónica. Un estudio de 180 hombres adultos que tomaban leuprorelina o goserelina para el cáncer de próstata descubrió que se formaban granulomas en el lugar de la inyección en el 11,7% de los sujetos, después de 4 a 62 meses de tratamiento con el fármaco (149). Los estudios de casos también han encontrado granulomas en el lugar de la inyección en adultos que toman agonistas de la GnRH (150). Estos estudios a menudo atribuyen la formación de granulomas a una reacción de cuerpo extraño a los polímeros presentes en la leuprorelina y fármacos similares, lo que significa que los tejidos del cuerpo encapsulan y aíslan un objeto extraño que el cuerpo reconoce como potencialmente dañino (151)
Otros efectos
Se ha demostrado que los hombres de edad avanzada tratados con agonistas de la GnRH para el cáncer de próstata tienen un mayor riesgo de sufrir cataratas (152). Estudios de casos de hombres adultos han sugerido que los agonistas de la GnRH pueden estar relacionados con la lipodistrofia (153) y la enfermedad del hígado graso (154).
Dos estudios de casos separados demostraron reacciones adversas que incluían abscesos estériles en niñas como resultado de leuprorelina y otros agonistas de la GnRH (155).
Un estudio demostró un aumento de las células Natural Killer en mujeres adultas tratadas con agonistas de la GnRH para la endometriosis (156).
Reversibilidad
En los últimos años, numerosas asociaciones políticas y médicas han afirmado que los efectos de los agonistas de la GnRH en los adolescentes son reversibles. Esto incluye al WPATH, cuyas Normas de Atención se refieren a los agonistas de la GnRH como «totalmente reversibles… su uso provee a los adolescentes de más tiempo para explorar (157)”. Sin embargo, los mejores estudios disponibles sugieren que los agonistas de la GnRH tienen una serie de efectos irreversibles o posiblemente irreversibles en el cuerpo humano, como se indica en la Tabla 2.
Tabla 2. Efectos probables de los agonistas de la GnRH y grado de reversibilidad
| EFECTO | EVIDENCIAS A FAVOR/EN CONTRA DE LA REVERSIBILIDAD |
| Pérdida de densidad mineral ósea DMO | Los estudios no se ponen de acuerdo. Véase Spry et al. 2009 (al menos parcialmente reversible en hombres adultos cuyos niveles de testosterona se recuperan); Pierce, Gazvani y Farquharson 2000 (todavía presente en mujeres adultas 6 años después de interrumpir el tratamiento, sin ayuda de estrógenos artificiales); Vlot et al. 2017 (parcialmente reversible en adolescentes); Klink et al. 2015 (el déficit de DMO sigue presente varios años después de interrumpir el tratamiento). |
| Riesgo de fracturas | Si la pérdida de DMO es irreversible o solo parcialmente reversible, el riesgo de fractura sigue siendo elevado. |
| Riesgo de Osteoporosis | La osteoporosis se considera irreversible una vez que se desarrolla. Si la pérdida de DMO es irreversible o sólo parcialmente reversible, el riesgo de osteoporosis sigue siendo alto. |
| Riesgo de ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y diabetes de tipo 2 | El infarto de miocardio y el derrame cerebral son acontecimientos médicos graves que pueden tener consecuencias a largo plazo en la vida y la calidad de vida si se producen. La diabetes de tipo 2 se considera irreversible si se desarrolla. Se ha demostrado que los agonistas de la GnRH aumentan otros factores de riesgo, como la aterosclerosis (parcialmente reversible con medicamentos a largo plazo), el aumento de peso (probablemente reversible), la resistencia a la insulina (probablemente reversible con cambios en el estilo de vida) y la rigidez arterial (probablemente reversible con cambios en el estilo de vida). |
| Disfunción tiroidea | Se desconoce. Algunas formas de disfunción tiroidea de origen natural se consideran reversibles; otras no. |
| Déficit de coeficiente intelectual | Se desconoce. |
| Riesgo de demencia | La demencia es presumiblemente irreversible si se desarrolla. Se desconoce si el aumento del riesgo de demencia persiste tras la interrupción del tratamiento. |
| Pérdida de memoria | Considerado «irreversible» por los encuestados de Gallagher et al. 2018; por el resto se desconoce. |
| Hipertensión intracraneal | Reversible, pero puede requerir medicación (véase, por ejemplo, Omar, Nyaga y Mungai 2020). Si no se trata, la hipertensión intracraneal puede causar una pérdida de visión permanente. |
| Tumores de la pituitaria | Reversible con radiación, medicamentos o cirugía. Si no se tratan, los tumores hipofisarios pueden causar ceguera e hipopituitarismo. |
| Depresión y ansiedad | Se desconoce. |
| Trastornos del sueño | Probablemente reversibles si están relacionadas con los sofocos (véase más adelante); en caso contrario, se desconocen.. |
| Riesgo de suicidio | El aumento del riesgo puede ser reversible si los factores de riesgo inducidos por los agonistas de la GnRH (depresión, ansiedad, trastornos del sueño) también son reversibles. |
| Deficiencia de desarrollo sexual | Probablemente reversible en niñas tratadas por pubertad precoz que interrumpen el tratamiento antes de la etapa normal de la pubertad (Jay et al. 1992; Thornton et al. 2014). Desconocido en niños y niñas adolescentes. No se han estudiado las implicaciones de los agonistas de la GnRH para la futura función sexual de los adolescentes. |
| Riesgo de infertilidad | Puede ser total o parcialmente reversible en hombres adultos, aunque tanto Smith y Urry 1985 como Decensi et al. 1989 aportan pruebas de lo contrario. Probablemente reversible en niñas tratadas por pubertad precoz que interrumpen el tratamiento antes de la etapa normal de la pubertad (Jay et al. 1992; Thornton et al. 2014). No se han estudiado las implicaciones de los agonistas de la GnRH para la futura fertilidad de las adolescentes. Sin embargo, Chiavaroli et al. 2010 hallaron un mayor riesgo de padecer el síndrome de ovario poliquístico, que se sabe que causa infertilidad. |
| Dolor crónico | Se desconoce, pero las condiciones de dolor crónico no suelen considerarse fácilmente reversibles. |
| Dolor abdominal | Hammar et al. 2013 descubrieron que, en algunos pacientes, el dolor abdominal persistía al menos 5 años después de interrumpir el tratamiento. |
| Sofocos | Considerados «irreversibles» por los encuestados de Gallagher et al. 2018. Probablemente reversibles en la mayoría de los casos tras la reintroducción de las hormonas sexuales (para ello, véanse los estudios de mujeres menopáusicas tratadas con estrógenos artificiales, por ejemplo, Santoro, Epperson y Mathews 2015). |
| Dolor en el lugar de la inyección | Seguramente reversible |
| Granulomas en el punto de inyección | Reversible, pero puede requerir intervención quirúrgica |
CONCLUSIONES
Estado de la investigación
El grueso de la investigación sobre los agonistas de la GnRH se refiere a hombres adultos tratados por cáncer de próstata. Existen pocos datos de pruebas sobre mujeres tratadas por endometriosis y niños tratados por pubertad precoz central o pubertad precoz. Varios estudios se refieren a mujeres tratadas por fibromas uterinos o sometidas a tratamientos de fertilidad.
Entre los estudios de adultos, muchos están bien diseñados, incluidos varios estudios aleatorios de control de placebo a doble ciego (158), a menudo considerados la regla áurea de la investigación clínica. Los pacientes con cáncer de próstata han recibido la mayor atención de los investigadores, probablemente porque los agonistas de la GnRH fueron aprobados para tratar el cáncer de próstata y, hasta hace poco, los pacientes con cáncer de próstata eran los destinatarios más comunes de estos fármacos.
De hecho, se han realizado varios estudios de observación retrospectivos en los que se han examinado los registros de entre 20.000 y 100.000 pacientes con cáncer de próstata. Basándonos en el tamaño de la muestra, los criterios de exclusión y la comparación de los receptores de ADT/agonistas GnRH con los pacientes con cáncer de próstata que no reciben ADT/agonistas GnRH, calificamos estos estudios como excelentes en general. El hecho de que varios de estos estudios agrupen a agonistas de la GnRH y a castración quirúrgica bajo el paraguas de la ADT, en nuestra opinión, sólo afecta ligeramente a su utilidad. Tanto los agonistas de la GnRH (castración química) como la castración quirúrgica tienen el efecto de suprimir las hormonas sexuales y se ha demostrado que tienen efectos similares, aunque la castración quirúrgica es claramente más permanente.
Existen menos estudios de niños tratados con agonistas de la GnRH para la pubertad precoz central, y éstos son generalmente de peor calidad, con tamaños de muestra pequeños. Varios estudios de esta categoría también parecen ignorar o contradicen sus propias pruebas en la conclusión (159), lo que invita a especular sobre si existe un mayor potencial de sesgo de los investigadores en este ámbito. Además, existen pocos estudios de seguimiento de niños tratados con agonistas de la GnRH y estos estudios examinan a sus sujetos sólo hasta la edad adulta temprana (160) o se basan en datos subjetivos de respuestas a encuestas Se necesitan más y mejores estudios de seguimiento para evaluar los efectos a largo plazo de supresores de la pubertad en niños y adolescentes.
Los resultados de los estudios de adultos que ya han tenido la oportunidad de pasar por la pubertad natural no pueden necesariamente ser extrapolados a los adolescentes cuya pubertad se retrasa artificialmente. Por ejemplo, la tendencia de los adultos a recuperar la DMO perdida en condiciones favorables no indica necesariamente que los adolescentes cuya pubertad se ha retrasado puedan desarrollar una nueva DMO después de interrumpir el tratamiento; y el mayor riesgo de infarto observado en los adultos puede ser insignificante en los adolescentes. Asimismo, los resultados de los estudios de niños tratados por pubertad precoz antes de la etapa normal de la pubertad no pueden extrapolarse necesariamente a los adolescentes que reciben agonistas de la GnRH durante la etapa normal.
Están empezando a publicarse estudios de adolescentes que reciben agonistas de la GnRH después de un diagnóstico de disforia de género, aunque estos estudios son escasos y generalmente de muy baja calidad. Al igual que los estudios de niños, los estudios de adolescentes tienden a tener tamaños de muestra pequeños. También hay una tendencia a los estudios observacionales no controlados (162), a los criterios de exclusión deficientes (163) y a las encuestas de respuesta voluntaria. Los estudios longitudinales a menudo muestran pérdidas significativas durante el seguimiento, pero esto se ignora o se pasa por alto en las conclusiones de los estudios (165). Por último, algunos estudios tienen conclusiones que contradicen o tergiversan sus pruebas (166).
Estos problemas plantean la posibilidad de un sesgo del investigador, que varios estudios confirman explícitamente mediante el uso de un lenguaje politizado. Tordoff et al. 2022 termina con la mención de la «legislación antitransgénero» y una petición «para que los sistemas médicos y los proveedores de seguros reduzcan las barreras y amplíen el acceso a la atención que afirma el género». Este no es el único estudio que termina con una petición de este tipo (167). Es muy poco habitual que los estudios clínicos o los artículos publicados en revistas médicas aborden directamente la legislación o la política. A modo de comparación, los estudios sobre pacientes con cáncer de próstata suelen terminar con sugerencias sobre la dirección de la investigación futura; es una forma habitual de cerrar un artículo científico.
Pang et al. 2020, en el que los investigadores comparten sus opiniones sobre la supresión de la pubertad, sugiere que varios investigadores que han realizado estudios sobre adolescentes con diagnóstico de disforia de género son parciales. La sección de este artículo, escrita por B.A. Clark y J. Olson-Kennedy, utiliza un lenguaje especialmente cargado de política («Un plan de atención que valide las experiencias no binarias… es esencial para promover la justicia») y pone en duda la capacidad de ambos autores para llevar a cabo una investigación objetiva sobre este tema (168).
Se ha investigado muy poco sobre la psicoterapia como alternativa a la supresión de la pubertad, y las investigaciones recientes sobre este tema han sido de baja calidad (169). Un pequeño conjunto de pruebas anecdóticas sugiere que la terapia puede beneficiar tanto a los adolescentes como a los adultos con diagnósticos de disforia de género (170) y cada vez hay más llamamientos para que se realicen más investigaciones (171). Un conjunto considerable de investigaciones también sugiere que el método de la espera vigilante conduce a resultados positivos para la salud mental, como se indica en la sección Salud Mental anterior; estas pruebas no han sido reconocidas por los estudios clínicos sobre adolescentes y agonistas de la GnRH.
Resumen de la evidencia
Las pruebas sustanciales de los estudios científicos revisados por pares, los estudios de casos y los ensayos clínicos sugieren que los fármacos que bloquean la pubertad pueden afectar negativamente al esqueleto, el sistema cardiovascular, la tiroides, el cerebro, los genitales, sistema reproductivo, sistema digestivo, tracto urinario, músculos, ojos y sistema inmunológico. Las pruebas se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3. Efectos probables de los agonistas de la GnRH por categoría
| CATEGORÍA | EFECTOS PROBABLES | ESTUDIOS DE REFERENCIA |
| Esqueleto | Pérdida de densidad mineral ósea (DMO) y disminución de la DMO máxima; mayor riesgo de fracturas y osteoporosis; enfermedad peridontal | Klink et al. 2015; Vlot et al. 2017; Nguyen, Lairson, Swartz, and Du 2018 |
| Riesgo cardiovascular y Diabetes | Mayor riesgo de infarto de miocardio, enfermedad cardíaca e ictus; mayor riesgo de diabetes de tipo 2; disminución de la frecuencia cardíaca en reposo; aumento de los factores de riesgo, como el aumento de peso, el porcentaje de grasa corporal, la resistencia a la insulina, los marcadores glucémicos y la rigidez arterial; evidencias anecdóticas de vasculitis, aterosclerosis y angina de pecho | Jespersen, Nørgaard, and Borre 2014; Wojniusz et al. 2016; Nguyen, Lairson, Swartz, and Du 2018; Nokoff et al. 2021 |
| Tiroides | Deterioro de la función tiroidea; cambios en los niveles de las hormonas relacionadas con la tiroides; evidencias anecdóticas de hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis | Du et al. 2019; Naderi, Soheilirad, and Haghshenas 2019 |
| Cerebro | Disminución de la inteligencia y el coeficiente intelectual; pérdida de memoria; deterioro de la memoria de aprendizaje, la atención, la función ejecutiva y la capacidad visual-espacial; aumento del riesgo de demencia; hipertensión intracraneal y pseudotumor cerebri; evidencia anecdótica de tumores hipofisarios. | Mul et al. 2001; Green et al. 2002; Wojniusz et al. 2016; Robinson et al. 2019; Huang et al. 2020; Tan et al. 2020 |
| Salud mental | Depresión y otros trastornos del estado de ánimo; ansiedad; insomnio y trastornos del sueño; aumento de la respuesta emocional; aumento del riesgo de suicidio; evidencias anecdóticas de psicosis y manía | Joffe et al. 2013; Tavistock and Portman NHS Foundation Trust 2015; Stenbæk et al. 2016; Wojniusz et al. 2016 |
| Sexualidad y fertilidad | Castración química; falta de desarrollo sexual y regresión del desarrollo sexual; infertilidad potencialmente irreversible; sequedad y sangrado vaginal; síndrome de ovario poliquístico (SOP); disminución del tamaño del pene | Smith and Urry 1985; Decensi et al. 1989; Yeshaya et al. 1998; Chiavaroli et al. 2010; Finlayson et al. 2016; Johnson and Finlayson 2016; Cheng et al. 2019 |
| Digestivo y Urinario | Micción frecuente u orina con sangre; estreñimiento; náuseas y vómitos; dolor abdominal; evidencia anecdótica de pseudoobstrucción intestinal y mala motilidad intestinal | Hammar et al. 2013; Ek et al. 2015; Center for Drug Evaluation and Research 2017 |
| Dolores y malestar | Sofocos; dolores de cabeza y migrañas; dolor y granulomas en el lugar de la inyección; evidencia anecdótica de fibromialgia y otros trastornos de dolor crónico | Joffe et al. 2013; Fukui et al. 2015; Shore et al. 2019 |
| Ojos | Cataratas | Al-Enezi, Kehinde, Behbehani, and Sheikh 2007; Beebe-Dimmer et al. 2011 |
| Sistema inmune | Aumento de linfocitos innatos y mayor riesgo de enfermedades autoinmunes; pruebas anecdóticas de enfermedades autoinmunes en tiroides e intestino | Hsu, Lin, Wang, and Huang 1997 |
Observaciones finales
Actualmente, la investigación sobre los agonistas de la GnRH como tratamiento para los adolescentes diagnosticados con disforia de género es de una calidad es extremadamente baja. La investigación de alta calidad sobre los efectos de los agonistas de la GnRH en adultos indica que estos fármacos tienen una serie de efectos secundarios perjudiciales. Se ha demostrado que varios efectos secundarios son al menos parcialmente reversibles, y es teóricamente posible que los adolescentes que toman agonistas de la GnRH no experimenten los mismos efectos secundarios que los adultos. No obstante, el uso de agonistas de la GnRH conlleva un riesgo bien documentado de daños médicos graves y duraderos. Dado que los riesgos de los agonistas de la GnRH incluyen la depresión, los pensamientos suicidas y otras condiciones de salud mental que podrían tener un impacto negativo en la calidad de vida y aumentar la posibilidad de suicidio, consideramos que las afirmaciones de que estos fármacos alivian la salud mental y disminuyen la tendencia al suicidio tienen que ser puestas en duda.
Cuando a un niño o adolescente se le diagnostica disforia de género, existen dos posibles alternativas a la supresión de la pubertad. Estas son el método de espera vigilante, cuyos resultados positivos ya están respaldados por una cantidad sustancial de pruebas, y la psicoterapia, que aún no ha sido estudiada en profundidad. Ninguna de estas opciones parece conllevar el mismo nivel de riesgo que los agonistas de la GnRH. Por lo tanto, se justifica una mayor investigación de ambas alternativas.
* Este informe ha sido elaborado por Lesbians United, una organización de base exclusivamente de lesbianas con sede en Estados Unidos.
Las integrantes de Lesbians United trabajan de forma voluntaria y no tienen ningún conflicto económico de intereses que declarar. Más información en www.lesbians-united.org.
Este proyecto cuenta con el respaldo y el apoyo público de Get the L Out UK, Lesbian Action for Visibility Aotearoa (LAVA), Lesbian Fightback, Lesbian Labour, LesbianMeToo, Lesbian Strength, Résistance Lesbienne, and Scottish Lesbians.
Traducción del original por la Alianza Contra el Borrado de las Mujeres.
Índice de Notas
1 O trastorno de identidad de género, en los estudios publicados antes de 2013
2 Los datos publicados por los sistemas sanitarios de varios países sugieren un auge mundial de los diagnósticos de disforia de género en la infancia. El Servicio Nacional de Salud del Reino Unido informó de un aumento del 2.500% en los niños remitidos por disforia de género en la última década, con un aumento del 4.400% en las remisiones femeninas (97 remisiones totales en 2009-2010, de las cuales 40 eran niñas, frente a 2.519 remisiones totales y 1.806 femeninas en 2017-2018). Una clínica en Israel informó de un aumento de 11 veces en las referencias de disforia de género entre 2013 y 2020 (ver Segev-Becker et al. 2020). La Junta de Salud y Bienestar de Suecia informó de un aumento del 1.500% en los diagnósticos de disforia de género entre las niñas de 13 a 17 años entre 2008 y 2018. La evidencia adicional de Canadá y los Países Bajos demuestra que las niñas tienen una probabilidad desproporcionada de ser diagnosticadas con disforia de género (ver Aitken et al. 2015; Steensma, Cohen-Kettenis, y Zucker 2018). De las niñas de la cohorte sueca, se informó que el 15,2% tenía autismo; para comparar, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos informaron en 2020 que el 0,69% de la población general tiene autismo. Los estudios científicos han confirmado una correlación entre el autismo y un diagnóstico de disforia de género (véase Zucker et al. 2017; van der Miesen, de Vries, Steensma, y Hartman 2018). Hay pruebas sustanciales que sugieren que la mayoría de los niños diagnosticados con disforia de género crecen como homosexuales (véase Drummond, Bradley, Peterson-Badali y Zucker 2008; Wallien y Cohen-Kettenis 2008; Singh 2012; Cerwenka et al. 2014; Singh, Bradley y Zucker 2021). El bullying homofóbico también ha sido identificado como un factor de riesgo para el diagnóstico de disforia de género (DeLay, Martin, Cook, y Hanish 2018). Se ha observado una fuerte correlación entre la homosexualidad y la no conformidad con los estereotipos basados en el sexo en la infancia (por ejemplo, por Li, Kung, y Hines 2017), lo que sugiere que varios de los síntomas enumerados de la disforia de género son también signos tempranos de la homosexualidad.
3 American Psychiatric Association 2013, 451.
4 American Psychiatric Association 2013, 452-53.
5 Cohn and Crowley 1991.
6 Blakemore, Burnett, and Dahl 2010.
7 Caufriez 1997.
8 Khosla, Oursler, and Monroe 2012.
9 Agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina. En este documento se utiliza el término agonistas de la GnRH para referirse a estos fármacos; los estudios citados aquí también se refieren a estos fármacos como GnRHa, GnRH-a, análogos de la GnRH, agonistas de la LHRH (agonistas de la hormona liberadora de luteína), bloqueadores hormonales o bloqueadores de la pubertad. La clase de agonistas de la GnRH incluye la leuprolida o leuprorelina (marca Lupron, Lupron Depot, Lupron Depot-Ped, Eligard, Viadur, Fensolvi, Camcevi), la buserelina (Suprefact, Suprecor) goserelina (Zoladex), nafarelina (Synarel), triptorelina (Decapeptyl, Gonapeptyl, Trelstar, Trelstar LA, Trelstar Depot, Triptodur), histrelina (Supprelin LA, Vantas) y gonadorelina (Factrel).
10 Kumar y Sharma 2014: «Las secreciones de gonadotropina hipofisaria se bloquean al desensibilizarse cuando se proporciona un estímulo continuo de GnRH por medio de un agonista o cuando los receptores hipofisarios están ocupados con un antagonista competitivo.» Véase también Conn y Crowley 1991; Mahfouda et al. 2017; Ghelani et al. 2020
11 Schaffenburg 1985.
12 Food and Drug Administration 2017; Orleans 2012.
13 Cohen-Kettenis and van Goozen 1998.
14 De 2006 a 2011, el Dr. Mark Geier y David Geier (sin cualificación médica) presentaron tres patentes para un protocolo de tratamiento del autismo utilizando el agonista de la GnRH Lupron y realizaron ensayos clínicos. Véase Geier y Geier 2006; Geier y Geier 2007; Geier y Geier 2011.
15 Junta de Médicos del Estado de Maryland 2011. La Junta de Médicos del Estado de Maryland determinó que el Lupron suponía un peligro para los niños, citando el «riesgo de daño óseo y cardíaco», la «supresión de la fertilidad» y «un riesgo sustancial conocido de daño grave.» En las conclusiones de la Junta se cita a Geier diciendo: «Si quieres llamarlo de forma desagradable, llámalo castración química. Si quiere llamarlo de forma agradable, diga que está reduciendo la testosterona».
16 Turner and Briken 2018.
17 Iati 2019.
18 Data on adverse drug reactions drawn from the FDA Adverse Events Reporting System (FAERS) Public Dashboard (https://rb.gy/vurabq).
19 Hazell and Shakir 2006
20 Palveluvalikoima 2020.
21 Karolinska Universitetssjukhuset 2021.
22 National Academy of Medicine 2022.
23 En un estudio longitudinal, los investigadores observan la cohorte del estudio a lo largo del tiempo y recogen datos periódicamente. Los estudios longitudinales de baja calidad suelen perder el rastro de un gran porcentaje de participantes en el estudio a lo largo del tiempo (pérdida de seguimiento).
24 Los criterios de exclusión son criterios que descalifican a ciertos sujetos para participar en un estudio. Consideramos que los estudios que excluyen a los sujetos con enfermedades mentales pero que exigen que sus sujetos sean diagnosticados con una enfermedad mental (disforia de género) son intrínsecamente contradictorios, y sus datos probablemente estén sesgados como resultado.
25 Marino et al. 2014; Sultan et al. 2018; Raivio and Miettinen 2019.
26 Silveira and Latronico 2013.
27 Ilovayskaya, Zektser, and Lazebnik 2017.
28 Shuster et al. 2010.
29 Kalantaridou et al. 2004; Atsma, Bartelink, Grobbee, and van der Schouw 2006; Kannel, Hjortland, McNamara, and Gordon 2006; Shuster et al. 2010; Ebong et al. 2014; Rahman, Åkesson, and Wolk 2015.
30 De Leciñana et al. 2007; Lisabeth et al. 2009; Baba et al. 2010; Rocca et al. 2012.
31 Vega, Egea, and Mautalen 1994; Gallagher 2007; Shuster et al. 2010.
32 En los sujetos que desarrollaron PDI después de la ooforectomía (extirpación de los ovarios), Rocca et al. 2007 observaron que «El riesgo [de deterioro cognitivo] aumentaba con la edad más joven en el momento de la ooforectomía.» Bove et al. 2014 encontraron un mayor riesgo de deterioro cognitivo y un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer. Véase también Phung et al. 2010; Scott, Zhang, Valamudi y Brann 2014; Soni y Hogervorst 2014.
33 Matkovic et al. 1994
34 Hernandez, Beaupré, and Carter 2003; Bonjour, Chevalley, Ferrari, and Rizzoli 2009.
35 Stĕpán et al. 1989; Riggs, Khosla, and Melton 2002; Khosla, Oursler, and Monroe 2012; Cauley 2015; Khosla and Monroe 2018.
36 Denham et al. 2013.
37 See e.g. Kiratli, Srinivas, Perkash, and Terris 2001; Stoch et al. 2001; Basaria et al. 2002; Berruti et al. 2002; Preston et al. 2002; Morote et al. 2003; Greenspan et al. 2005; Smith et al. 2005; Smith et al. 2006; Morote et al. 2007; Wadwha, Weston, Mistry, and Parr 2009; Hamilton et al. 2010; Wang et al. 2015; Wang et al. 2017.
38 Shahinian, Kuo, Freeman, and Goodwin 2005.
39 Nguyen, Lairson, Swartz, and Du 2018.
40 La puntuación Z se refiere a la relación de un punto de datos con el valor medio. Una puntuación z baja en este caso significa que la DMO de los sujetos estaba muy por debajo del rango de DMO normal para su edad. Esto puede explicarse en parte porque la DMO de los compañeros aumenta durante la pubertad normal, mientras que los sujetos que tomaban agonistas de la GnRH se quedaban atrás.
41 El recambio óseo se refiere a la renovación natural del tejido óseo, que tiene lugar de forma constante pero gradual en los seres humanos sanos. El recambio óseo aumenta de forma natural en los adolescentes sanos; véase van Coeverden et al. 2002. En los adultos, tanto el recambio óseo alto como el bajo pueden provocar debilidad ósea, osteoporosis y fracturas.
42 Hirsch et al. 2005; Tung, Lee, Tsai, and Hsiao 2007; Kaya, Cayir, Turan, and Ozkan 2015; Joseph, Ting, and Butler 2019; Navabi, Tang, Khatchadourian, and Lawson 2021
43 Klink et al. 2018 no recogieron datos sobre sujetos mayores de 22 años. Gallagher et al. 2018, una encuesta de mujeres jóvenes que habían sido tratadas con Lupron Depot para la endometriosis hasta 7 años antes, encontraron que el 10% de las encuestadas que habían suspendido la medicación informaron de una pérdida ósea que consideraban «irreversible.» Dado que la encuesta se basó en el autoinforme y, por lo tanto, en la experiencia subjetiva de los síntomas, es imposible determinar si otras encuestadas habían experimentado pérdida ósea sin síntomas perceptibles.
44 Yu et al. 2012; Wang et al. 2017.
45 Pierce, Gazvani, and Farquharson 2000.
46 Famili, Cauley, and Greenspan 2007; see also Trost et al. 2013.
47 Memon, Aleem, Memon, and Lee 2022.
48 Ayaz y Howlett 2015: «los receptores para todas las principales hormonas esteroides sexuales, incluida la testosterona, están presentes en los cardiomiocitos individuales [células que controlan los latidos del corazón]… estas hormonas pueden influir en el corazón a nivel celular». Véase también Aryan et al. 2020: «Hay pruebas considerables que sugieren que el estrógeno modula la fisiología y la función cardiovascular tanto en la salud como en la enfermedad, y que podría servir potencialmente como agente cardioprotector.»
49 Keating, O’Malley, Freedland, and Smith 2013.
50 Jespersen, Nørgaard, and Borre 2014.
51 Keating, O’Malley, and Smith 2006.
52 Lage, Barber, and Markus 2007; Saigal et al. 2007.
53 Rhee et al. 2014.
54 Fujiki, Tsuboi, and Yamada 2007. El ictus isquémico es el tipo más común de ictus y se produce cuando un coágulo de sangre bloquea el flujo sanguíneo al cerebro.
55 McCoy 1994; Coli et al. 2007; Sasaki et al. 2010; Perez, Menegus, and Taub 2015.
56 McCoy 1994. La angina de pecho está causada por un flujo sanguíneo inadecuado al corazón.
57 Sharma and Muggia 2013. La taquicardia supraventricular es un latido rápido causado por la interrupción de los impulsos eléctricos normales del corazón.
58 Federici 2007. La obstrucción de la vena central de la retina es una causa común de pérdida de visión en poblaciones de edad avanzada.
59 Mesia et al. 1997. Características histológicas … se refiere a la observación de los síntomas en el tejido biopsiado bajo el microscopio.
60 Levine et al. 2012; see also Kintzel, Chase, Schultz, and O’Rourke 2008.
61 Tayek et al. 1990; Smith et al. 2002; Smith 2004; Gallagher et al. 2018.
62 Smith et al. 2001; Berruti et al. 2002; Smith et al. 2002; Smith 2004; Smith, Lee, and Nathan 2006; Schagen, Cohen-Kettenis, Delemarre-van de Waal, and Hannema 2016; Nokoff et al. 2021.
63 Nokoff et al. 2021.
64 Tropeano et al. 1997; Smith et al. 2001; Dockery et al. 2003; Smith, Lee, and Nathan 2006.; Nokoff et al. 2021. Matsui et al. 2012 descubrieron que los agonistas de la GnRH provocaban cambios en la sensibilidad a la insulina que variaban «en función de la sensibilidad a la insulina de referencia antes del tratamiento.»
65 Smith et al. 2001; Dockery et al. 2003.
66 Bagatell et al. 1992; Eri, Urdal, and Bechensteen 1995; Arrer et al. 1996; von Eckardstein et al. 1997.
67 U.S. Food & Drug Administration 2010.
68 Center for Drug Evaluation and Research 2017. Estas reacciones adversas «se notificaron por tener una relación posible o probable con el medicamento según el médico tratante».
69 Brent 2012.
70 Gogakos, Bassett, and Williams 2010; Waung, Bassett, and Williams 2012.
71 Oppenheimer and Schwartz 1997; Bernal 2007.
72 Naderi, Soheilirad, and Haghshenas 2019.
73 Du et al. 2019.
74 Chantilis, Barnett-Hamm, Byrd, and Carr 1995.
75 Kasayama, Miyake, and Samejima 2000; Amino et al. 2003; Krstevska-Konstantinova, Jancevska, and Gucev 2010; Miao, Yan, Wang, and Wang 2018.
76 La glándula pituitaria se encuentra directamente debajo del hipotálamo, una parte del cerebro. En circunstancias normales, el hipotálamo produce GnRH, que es captada por los receptores de GnRH de la hipófisis. Los agonistas de la GnRH sobrecargan los receptores de la GnRH en la glándula pituitaria con GnRH artificial, forzándolos a desensibilizarse. Véase Mejía-Otero, White y López 2021; y «Supresión de la pubertad» más arriba.
77 Wojniusz et al. 2016. Como observó Hayes 2017, el documento «minimiza la diferencia bastante sustancial encontrada en las puntuaciones de CI… Estas estimaciones de CI se presentan como puntuaciones de CI estandarizadas, lo que sitúa a una niña con una puntuación de 102 en el percentil 55, y a una niña con una puntuación de 94 en el percentil 34. Es cuestionable que unas puntuaciones que indican una diferencia de percentiles de este tamaño puedan calificarse de «muy similares»».
78 La función ejecutiva se refiere a un grupo de habilidades cognitivas que son esenciales para el aprendizaje, la productividad y la resolución de problemas (atención, memoria de trabajo, pensamiento flexible y autocontrol).
79 Staphorsius et al. 2015 también aporta pruebas de la sobrerrepresentación de homosexuales entre los adolescentes diagnosticados con disforia de género: «Todos los controles tenían una orientación heterosexual. Todos los adolescentes con DG se sentían atraídos sexualmente por parejas de su sexo natal
80 Bussiere, Beer, Neiss, and Janowsky 2005; Jenkins, Bloomfield, Shilling, and Edginton 2005; Salminen et al. 2005.
81 Cherrier, Rose, and Higano 2003; Salminen et al. 2005. Almeida et al. 2004 encontraron mejoras en la memoria verbal y visual después de 9 meses de tratamiento con agonistas de la GnRH, y una mejora adicional un año después de interrumpir el tratamiento; sin embargo, la parte de las pruebas cognitivas de este estudio está mal diseñada. Como observan Nelson, Lee, Gamboa y Roth 2008, «la administración extremadamente frecuente de pruebas neuropsicológicas conduce a efectos de práctica (es decir, los pacientes mejoran con el tiempo con la práctica), y no se incluyó ningún grupo de comparación en el estudio. Es muy posible que los resultados de este estudio sean artefactos debido a los efectos de la práctica».
82 Salminen et al. 2004.
83 Respectivamente, Robinson et al. 2019; Huang et al. 2020. Véase también Nead et al. 2017; Nguyen, Lairson, Swartz y Du 2018. Shim et al. 2020 concluyeron que los agonistas de la GnRH no tienen ningún efecto sobre el riesgo de demencia, pero esta conclusión es muy sospechosa debido a los criterios de exclusión inusuales y a los ajustes extremos realizados a los datos brutos, que parecen sugerir, en cambio, una asociación entre dosis más altas de agonistas de la GnRH y un mayor riesgo de demencia.
84 See Burnham and Thornton 2015.
85 Salminen et al. 2004; Stenbæk et al. 2016.
86 Gatti, Brinker, and Avigan 2013. También se han notificado convulsiones en niños. Ver Feuillan et al. 1999; Akaboshi y Takeshita 2000. Minagawa y Sueoka 1999 encontraron un empeoramiento de las convulsiones en una niña con epilepsia que fue tratada con leuprolida por pubertad precoz.
87 Alexander and Levi 2013; Tan et al. 2020.
88 Massoud et al. 2006(a); Massoud et al. 2006(b).
89 See Huang et al. 2013, que cita diez estudios de casos adicionales de apoplejía hipofisaria inducida por agonistas de la GnRH en hombres y mujeres adultos, y Guarda et al. 2021, que cita siete casos.
90 Boot 1996; Gül et al. 2016; Omar, Nyaga, and Mungai 2020.
91 Hough et al. 2017a. Hough et al. 2017b demuestra que la memoria espacial de los carneros tratados con agonistas de la GnRH no mejora al finalizar el tratamiento.
92 Wojniusz et al. 2011.
93 Hough et al. 2017a.
94 Evans et al. 2012; Hough et al. 2019. Este último concluyó: «Parece haber una ventana durante el final de la pubertad o el principio de la edad adulta en la que la supresión de la testosterona se asocia con una menor reactividad emocional, lo que será relevante para los pacientes que reciban el tratamiento con GnRHa durante esta época».
95 Nuruddin et al. 2013. Las amígdalas son dos regiones de materia gris del cerebro. Están implicadas en el procesamiento de las emociones, especialmente en la respuesta al miedo; véase Calder, Lawrence y Young 2001.
96 La hiperlocución se refiere al movimiento excesivo debido a la sobreestimulación del sistema nervioso. La hiponofagia, o «timidez del cebo», se refiere al bajo consumo de alimentos nuevos o de alimentos conocidos en situaciones nuevas, y se utiliza a menudo como medida de ansiedad en ratones y ratas
97 Levine, Abbruzzese, and Mason 2022.
98 Esta afirmación se repite en las introducciones de numerosos estudios científicos revisados por pares, incluidos Olson-Kennedy et al. 2019 y Olson-Kennedy et al. 2021. Olson-Kennedy et al. 2021 cita a Hembree et al. 2017, que no proporciona ninguna información sobre el suicidio. Olson-Kennedy et al. 2019 cita a Corliss, Belzer, Forbes y Wilson 2007; Olson et al. 2015; y Reisner et al. 2015, todos los cuales sugieren que puede haber una correlación entre un diagnóstico de disforia de género y la suicidalidad, pero no indican si el tratamiento con el modelo afirmativo tiene algún efecto sobre la suicidalidad. Turban, King, Carswell y Keuroghlian 2020(a) y Turban, King, Carswell y Keuroghlian 2020(b) intentan demostrar una correlación entre el tratamiento con el método de espera vigilante y la suicidalidad, pero su metodología es críticamente defectuosa (véase la sección «Estado de la investigación», más adelante).
99 Asociación Profesional Mundial para la Salud Transgénero 2012: «en los estudios de seguimiento de niños prepúberes (principalmente varones) que fueron remitidos a las clínicas para la evaluación de la disforia de género, la disforia persistió en la edad adulta para sólo el 6-23% de los niños [= tasa de desistencia del 77-94%] … Los niños en estos estudios eran más propensos a identificarse como gay en la edad adulta que como transgénero … Estudios más recientes, que también incluyen a las niñas, mostraron una tasa de persistencia del 12-27% [= tasa de desistencia del 73-88%] de la disforia de género en la edad adulta.» WPATH continúa argumentando que la persistencia es más probable en los adolescentes, citando a de Vries, Steensma, Doreleijers y Cohen-Kettenis 2011. Esta conclusión es demasiado fuerte dado que todos los sujetos de ese estudio recibieron agonistas de la GnRH, y los agonistas de la GnRH son una posible causa de persistencia (véase el siguiente párrafo anterior).
100 See e.g. Drummond, Bradley, Peterson-Badali, and Zucker 2008; Singh 2012; Wallein and Cohen-Kettenis 2008.
101 De Vries, Steensma, Doreleijers, and Cohen-Kettenis 2011; de Vries et al. 2014; Brik et al. 2020; Carmichael et al. 2021. Estos procedimientos se tratan como los siguientes pasos lógicos en un proceso conocido como transición: estrógeno artificial, aumento de pecho y vaginoplastia para niños/hombres; testosterona artificial, mastectomía, histerectomía y faloplastia o metoidioplastia para niñas/mujeres.
102 Tavistock and Portman NHS Foundation Trust 2015, p. 53.
103 Tavistock and Portman NHS Foundation Trust 2015, p. 51.
104 Gallagher et al. 2018.
105 Wojniusz et al. 2016. Feuillan et al. 1999 puede aportar pruebas anecdóticas de la depresión en niñas que toman agonistas de la GnRH.
106 Toren et al. 1996; Warnock, Bundren, and Morris 1998; Almeida et al. 2004; Frokjaer et al. 2015; Macoveanu et al. 2016; Stenbæk et al. 2016; Fisher et al. 2017; Frokjaer 2020. Van Tol-Geerdink et al. 2011que estudió a pacientes con cáncer de próstata tratados tanto con un agonista de la GnRH como con un antiandrógeno, encontró un aumento más modesto de las tasas de depresión. Los estudios de casos de depresión en pacientes tratados con agonistas de la GnRH incluyen Warnock y Bundren 1997 y Ahmadi-Davis, Velasco y Stewart 2014.
107 Henningsson et al. 2015.
108 Warnock and Bundren 1997; Almeida et al. 2004.
109 Chavez and Reilly 2010.
110 Seeman 2015.
111 Warnock and Bundren 1997.
112 Joffe et al. 2013; Gallagher et al. 2018. Los primeros concluyeron que las dificultades para dormir eran consecuencia de los sofocos inducidos por los agonistas de la GnRH.
113 Center for Drug Evaluation and Research 2017; Gallagher et al. 2018. En el primero, estas reacciones adversas «se notificaron por tener una relación posible o probable con el medicamento según el médico tratante».
114 Para la depresión y la ansiedad como factores de riesgo de suicidio en adolescentes, véase Carballo et al. 2020; para el insomnio, véase de Zambotti, Goldstone, Colrain y Baker 2018; para la manía, véase Conus y McGorry 2002; para la psicosis, véase Martin et al. 2015 y Hielscher et al. 2019.
115 Marumo and Murai 1999. Esto puede considerarse un conocimiento común; muchos de los estudios de hombres adultos citados a lo largo de este documento se refieren al tratamiento con agonistas de la GnRH como castración química o médica.
116 Briken, Hill, and Berner 2003; Houts, Taller, Tucker, and Berlin 2011; Turner and Briken 2018; Iati 2019.
117 Lemay et al. 1988; Letassy, Thompson, Britton, and Suda 1990.
118 Gallgher et al. 2018.
119 Hirsch et al. 2005; Schagen, Cohen-Kettenis, Delemarre-van de Waal, and Hannema 2016.
120 Negenborn et al. 2016: «hipoplasia penoscópica [subdesarrollo] … resultó de un tratamiento previo con hormonas supresoras de la pubertad». Compárese el informe de Nied 2020 sobre Jazz Jennings, que «no había desarrollado suficiente tejido para construir una vagina … los médicos utilizaron tejido del» revestimiento del estómago de Jazz.
121 Jay et al. 1992; Thornton et al. 2014.
122 Lemay et al. 1988; Letassy, Thompson, Britton, and Suda 1990; Warnock, Bundren, and Morris 1998.
123 Sato et al. 2016.
124 Halilogu, Baltaci, and Yaman 2007.
125 Rafjer, Swerdloff, and Heber 1984; Smith and Urry 1985; Giberti et al. 1988.
126 Rafjer, Swerdloff, and Heber 1984; Smith and Urry 1985; Giberti et al. 1988. Leydig cells are cells in the testes that produce testosterone.
127 Rafjer, Swerdloff, and Heber 1984.
128 Smith and Urry 1985.
129 Decensi et al. 1989.
130 Rolandi et al. 1988.
131 Cheng et al. 2019.
132 Finlayson et al. 2016.
133 Johnson and Finlayson 2016, con’t: «La pubertad parece progresar con normalidad tras su interrupción». Para esta afirmación, la revisión sólo cita a Hagen, Sørensen, Anderson y Juul 2012, un estudio de niñas con pubertad precoz o central que tomaron agonistas de la GnRH durante un año y suspendieron el tratamiento a los 11 años, todavía dentro de la ventana normal de la pubertad para las niñas sanas. No está claro si los hallazgos de este estudio podrían reproducirse en niñas o niños cuya pubertad se retrasa más dentro o más allá de la ventana normal.
134 Chiavaroli et al. 2010. Para la afirmación de que el SOP aumenta el riesgo de infertilidad, véase Hart 2008; Hanson et al. 2017.
135 See Gershon 1999; Schneider, Wright, and Heuckeroth 2019.
136 Ek et al. 2015.
137 Hammar et al. 2013: «Los pacientes experimentan síntomas gastrointestinales durante el tratamiento con buserelina, y el dolor abdominal sigue aumentando después de cinco años». 138 Mathias et al. 1994; Mathias, Clench, Roberts, and Reeves-Darby 1994; Mathias et al. 1998; Palomba et al. 2005.
139 Ohlsson et al. 2007. En otras palabras, la mujer desarrolló una enfermedad gastrointestinal autoinmune como resultado del tratamiento con un agonista de la GnRH. Esta reacción destruyó las neuronas de su sistema nervioso entérico e impidió que los alimentos pasaran por su intestino.
140 Hammar et al. 2012
141 Center for Drug Evaluation and Research 2017. Estas reacciones adversas «se notificaron por tener una relación posible o probable con el medicamento según el médico tratante».
142 Van Gerpen and McKinley 2002; Bergner, Rohacek, and Erne 2011.
143 Toussirot and Wendling 2001.
144 Crayton, Bohlmann, Sufit, and Graziano 1991.
145 Bergner, Roacek, and Erne 2011.
146 Center for Drug Evaluation and Research 2017. Estas reacciones adversas «se notificaron por tener una relación posible o probable con el medicamento según el médico tratante».
147 Hirsch et al. 2005; Lee et al. 2014; Shore et al. 2019.
148 Everest et al. 2015.
149 Fukui et al. 2015.
150 Tachibana et al. 2004; Oida et al. 2005; Sakamoto et al. 2006; Dangle, Palit, Sundaram, and Weston 2007; Segawa et al. 2007; Shiota, Tokuda, Kanou, and Yamasaki 2007; Thway, Strauss, Smith, and Fisher 2015. Dangle, Palit, Sundaram, and Weston 2007 estudió a 7 hombres que presentaron granulomas después de tomar agonistas de la GnRH, y concluyó que «la reacción parece ser más común con el acetato de leuprorelina que con otras formas» de agonista de la GnRH.
151 Yasukawa, Sawamura, Sugawara, and Kato 2005; Ouchi, Koyama, Miyata, and Sugiura 2006; Vieu et al. 2007. Ouchi, Koyama, Miyata, and Sugiura 2006 encontró «una inflamación granulomatosa con un centro necrótico».
152 Beebe-Dimmer et al. 2011 especula que el aumento de las cataratas entre el grupo de estudio puede explicarse por el aumento de peso, la dislipidemia (colesterol total alto o colesterol LDL, o colesterol HDL bajo) y la resistencia a la insulina, que son todos efectos conocidos o sospechosos de los agonistas de la GnRH, y que se han relacionado con un mayor riesgo de cataratas. Véase también Al-Enezi, Kehinde, Behbehani y Sheikh 2007.
153 Chang and Bucci 2016. La lipodistrofia se caracteriza por una distribución irregular de la grasa, y está asociada a la enfermedad del hígado graso y a la resistencia a la insulina; véase Knebel, Müller-Wieland y Kotzka 2020.
154 Gabbi et al. 2008. Los autores concluyeron que sus hallazgos «apoyan un papel causal de la leuprorelina en la inducción de desórdenes metabólicos que, muy probablemente secundarios a la privación de andrógenos, fueron, a su vez, responsables del desarrollo de la NAFLD [enfermedad del hígado graso no alcohólico]».
155 Miller and Shukla 2010; Johnson et al. 2012.
156 Hsu, Lin, Wang, and Huang 1997. Las Natural killer son células inmunitarias que combaten el cáncer, pero un aumento anormal de las células Natura Killer puede aumentar el riesgo de algunas enfermedades autoinmunes.
157 World Professional Association for Transgender Health 2012.
158 En un estudio doble ciego con control de placebo, algunos sujetos reciben el fármaco experimental y otros reciben un placebo (por ejemplo, una pastilla de azúcar); ni los sujetos ni los investigadores saben qué sujetos han recibido el fármaco hasta que se han recogido todos los datos.
159 Véanse nuestros comentarios sobre Staphorsius et al. 2015 y Wojniusz et al. 2016 más arriba, y el comentario de Hayes 2017 sobre este último.
160 As with Klink et al. 2015; Gallagher et al. 2018.
161 Gallagher et al. 2018.
162 Olson-Kennedy et al. 2019.
163 Olson-Kennedy et al. 2019: «Los criterios de exclusión fueron… la presencia de síntomas psiquiátricos graves… o parecer visiblemente angustiado». Véase también Carmichael et al. 2021. Si la disforia de género es una condición psiquiátrica lo suficientemente seria como para justificar la supresión de hormonas importantes, y los sujetos con condiciones psiquiátricas serias son excluidos de un estudio, se deduce que todos los sujetos diagnosticados con disforia de género deben ser excluidos de ese estudio.
164 Las encuestas de respuesta voluntaria suelen sesgar los datos, ya que la población que quiere responder a las preguntas sobre un tema concreto no siempre representa a toda la población que podría responder a esas preguntas. Véanse, por ejemplo, Turban, King, Carswell y Keuroghlian 2020(a) y Turban, King, Carswell y Keuroghlian 2020(b), que recogieron datos de la U.S. Transgender Survey (https://www. ustranssurvey.org/), una encuesta de respuesta voluntaria que se basa en las respuestas de los adultos que actualmente creen tener disforia de género (excluyendo así a los que desisten), tienen acceso a Internet y tienen un interés personal en ayudar a promover los procedimientos etiquetados como «transición». La encuesta fue realizada por el Centro Nacional para la Igualdad Transgénero, que se describe a sí mismo como una «organización de defensa de la política de justicia social» (véase James et al. 2016), y el sitio web de la encuesta incluye un lenguaje abiertamente político (por ejemplo, «garantizar que las voces trans den forma al futuro»). Estos factores prácticamente garantizan una respuesta políticamente sesgada, que los autores no reconocen.
165 Olson-Kennedy et al. 2019 (19% de pérdidas de seguimiento a los 18 meses); Tordoff et al. 2022 (37,5% de pérdidas de seguimiento al año). Este último no tiene en cuenta especialmente la posibilidad de que algunos sujetos que no tomaron agonistas de la GnRH abandonaran el estudio porque su salud mental mejoró y ya no necesitaban el tratamiento. Achille et al. 2020 perdieron el 45% de los sujetos en el seguimiento, pero intentaron encubrirlo informando sólo de los datos iniciales de los sujetos que no se perdieron en el seguimiento posteriormente. Véase también Carmichael et al. 2021, que dejaron de registrar los datos de los sujetos que alcanzaron los 16 años de edad y, por lo tanto, sólo hicieron un seguimiento del 54,5% de los sujetos después de 24 meses, y del 31,8% de los sujetos después de 36 meses.
166 Tavistock and Portman NHS Foundation Trust 2015.
167 El propósito declarado de Olson-Kennedy et al. 2019 es «ampliar sustancialmente el tratamiento en todo el país». Salas-Humara, Sequeria, Rossi, y Dhar 2021 opina que «Los pediatras de atención primaria están en una posición poderosa para afectar al cambio.»
168 Por lo tanto, todos los estudios en los que participaron Clark u Olson-Kennedy deben ser revisados cuidadosamente para detectar signos de sesgo. Esto incluye a Olson-Kennedy et al. 2019; Lee et al. 2020, que pretende demostrar que la baja DMO se produce en niños con diagnóstico de disforia de género antes de la administración de agonistas de la GnRH y no a causa de los fármacos; Olson-Kennedy et al. 2021; y una serie de estudios adicionales relativos al diagnóstico de disforia de género, comorbilidades, hormonas artificiales, cirugías mamarias y fijación de las mamas.
169 De nuevo, Turban, King, Carswell y Keuroghlian 2020(a) utilizan datos de la Encuesta de Transgéneros de EE.UU. de respuesta voluntaria, una muestra inherentemente sesgada.
170 See, e.g., Shtasel 1979; Marks, Green, and Mataix-Cols 2000.
171 Varios trabajos recientes han sugerido una explicación social o psicológica para la angustia asociada con un diagnóstico de disforia de género, y por lo tanto un enfoque social o psicológico para el tratamiento. Véase, por ejemplo, Patterson 2017; Littman 2018; Rustin 2018; Bell 2020; Evans 2022. Después de la publicación de Littman 2018, el autor se vio impulsado a escribir un apéndice (Littman 2019) en el que reiteraba que el artículo original se basaba en los informes de los padres, que la «disforia de género de inicio rápido» «no es una pauta diagnóstica» y sugería que se realizaran más investigaciones.
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